Nuevas estrategias de control postranscripcional en el desarrollo de adenovirus oncolíticos
[spa] El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer en los países industrializados. En 2030, las predicciones señalan que puede pasar a ser la segunda. Pese a la relativa baja incidencia de este tipo de cáncer, su elevada mortalidad hace que la supervivencia a los 5 años no supere el...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/103981 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/103981 http://hdl.handle.net/10803/397744 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Adenovirus Càncer de pàncrees Adenoviruses Pancreas cancer |
| Sumario: | [spa] El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer en los países industrializados. En 2030, las predicciones señalan que puede pasar a ser la segunda. Pese a la relativa baja incidencia de este tipo de cáncer, su elevada mortalidad hace que la supervivencia a los 5 años no supere el 5%. El carácter sistémico de esta enfermedad, dado que en el momento del diagnóstico un alto porcentaje de casos presenta una patología localmente avanzada o con metástasis, hace que la cirugía sea una opción aplicable en un bajo número de pacientes. Además, esta neoplasia se caracteriza por presentar una elevada resistencia a quimio y radioterapia. Así, el desarrollo de nuevas terapias contra esta enfermedad resulta especialmente necesario. Los recientes avances en las investigaciones oncológicas ponen de manifiesto el complejo entramado de desregulaciones de las células tumorales implicadas en el desarrollo del cáncer. Entre ellas, las alteraciones postranscripcionales han demostrado contribuir significativamente a la progresión tumoral, también, en el cáncer de páncreas. Este tipo de desregulaciones abren nuevas posibilidades para el diseño de terapias oncoselectivas basadas en agentes biológicos, como la viroterapia. Así, en la presente tesis se han estudiado las implicaciones de las Proteínas de Unión a Elementos de Poliadenilación Citoplasmática (CPEBs), el uso de codones de las distintas proteínas adenovirales, y la incorporación de dianas para miRNAs desregulados en condiciones tumorales, como elementos de regulación postranscripcional capaces de conferir selectividad tumoral a la expresión de proteínas virales. De esta manera, hemos demostramos que resulta posible explotar la reprogramación postranscripcional CPEB-dependiente con el fin de dotar de especificidad tumoral a la expresión de transgenes. Cuando el transgén controlado es el gen maestro adenoviral E-1A, responsable de la expresión del resto de genes virales, esta regulación confiere oncoselectividad a los adenovirus. Así mismo, también demostramos que, a diferencia del resto de proteínas estructurales del virus, la fibra adenoviral presenta un uso de codones desoptimizado para su expresión en células humanas. Así, mientras que la optimización del uso de codones de la fibra mejora su expresión cuando ésta proteína se expresa de manera aislada, los adenovirus que expresan la fibra optimizada presentan una expresión atenuada de la propia fibra y del resto de proteínas estructurales del virus, generando una replicación viral deficitaria. En su conjunto, nuestros datos sugieren que el uso balanceado de codones entre las proteínas de expresión tardía de los adenovirus favorecería su óptima traducción. Por último, demostramos que la introducción de dianas para miRNAs desregulados en condiciones tumorales en el 3’UTR de genes estructurales, es una estrategia capaz de generar nuevos adenovirus cuya replicación se vea restringida a las células tumorales. |
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