Differential phenotype of jejunal enteric glial cells in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome with and without bile acid diarrhoea. The impact of bile acids on the intestinal epithelial barrier and glial cell biology

La síndrome de l'intestí irritable(SII) és un trastorn gastrointestinal comú i crònic que presenta dolor abdominal recurrent i hàbits intestinals anormals. A causa del seu origen desconegut, el tractament actual es dirigeix a alleujar els símptomes predominants, la qual cosa sovint comporta un...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Albert Bayo, Mercé
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/690230
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/690230
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Síndrome Intestí irritable
Síndrome Intestino Irritable
Irritable Bowel Syndrome
Cèl·lula entèrica glial
Célula entérica glial
Enteric glial cell
Àcids biliars
Ácidos biliares
Bile Acids
Ciències de la Salut
57
Descripción
Sumario:La síndrome de l'intestí irritable(SII) és un trastorn gastrointestinal comú i crònic que presenta dolor abdominal recurrent i hàbits intestinals anormals. A causa del seu origen desconegut, el tractament actual es dirigeix a alleujar els símptomes predominants, la qual cosa sovint comporta un maneig ineficaç. Com a conseqüència, els pacients amb SII solen presentar una reducció significativa de la seva qualitat de vida i fan ús de molts recursos mèdics, amb un augment progressiu dels costos sanitaris i socials. La seva etiologia i patogènesi subjacent no es coneixen del tot, per la qual cosa no hi ha biomarcadors específics per a diagnòstic, actualment basat en criteris clínics. Un patró intestinal amb diarrea predominant defineix el subtipus de SII amb predomini de diarrea(SII-D). Els àcids biliars(ABs) són elements importants en la fisiopatologia de trastorns gastrointestinals, i són capaços d'alterar la funció de barrera epitelial i actuar com a molècules de senyalització mitjançant receptors de ABs(RABs). Els pacients amb SII presenten un perfil fecal de ABs alterat i elevat juntament amb un microbioma diferent. A més, fins a una quarta part dels pacients diagnosticats de SII-D presenten diarrea per ABs(DAB) coexistent, amb augment de la secreció de líquids, alteracions de la permeabilitat intestinal i del trànsit colònic, i pateixen símptomes més greus. Les cèl·lules entèriques glials(CEGs) són reguladors crítics de la salut i malaltia gastrointestinal, i existeix un interès generalitzat en la seva contribució al SII, encara que fins avui, les limitades proves centrades únicament en la mucosa colònica mostren resultats contradictoris. Per tant, el principal objectiu d'aquesta tesi va ser identificar el fenotip molecular de les CEGs en el SII-D i definir si els ABs determinen característiques moleculars i clíniques específiques en aquest trastorn, amb la finalitat de conèixer la seva implicació en la disfunció de la barrera intestinal i l'activació de les cèl·lules glials. Al capítol 1, vam recollir biòpsies jejunals i fluid intestinal de pacients amb SII-D i controls sans(CS). La DAB es va avaluar mitjançant la prova de seleni-75-àcid tauroselcòlic(SeHCAT) en pacients amb SII-D. Es va caracteritzar el fenotip molecular del sistema nerviós entèric, la integritat de la barrera epitelial i els RABs en la mucosa jejunal, i es va determinar la concentració i composició del pool de ABs en el fluid jejunal. Observem una expressió diferencial de CEGs i proteïnes de les unions estretes(TJPs) segons el subgrup SeHCAT en comparació amb els CS. A més, la concentració de ABs va ser major en tots dos subgrups de SII-D, que van mostrar un perfil de AB diferent. Tots aquests canvis es van correlacionar amb les característiques clíniques dels pacients, la qual cosa suggereix el paper dels ABs en la fisiopatologia del SII-D. Al capítol 2, es va avaluar l'efecte de l'exposició a curt i llarg termini als ABs en la línia cel·lular epitelial Caco-2. Els àcids quenodesoxicòlic i desoxicòlic van alterar la integritat de la barrera epitelial i van augmentar la permeabilitat epitelial i, com a resultat nou, van modificar l'expressió de TJPs i RABs. Al capítol 3, es van realitzar una sèrie d'experiments in vitro per a determinar l'efecte dels ABs sobre les CEGs utilitzant dos models de CEG mientèrica. Descrivim, per primera vegada, que les CEGs expressen RABs i responen als ABs, així com a la senyalització epitelial mediada per AB. En concret, es van observar canvis en l'expressió gènica de marcadors CEG, implicant principalment els RABs nuclears NR1H4 i VDR. Els resultats d'aquesta tesi donen suport a la hipòtesi que les CEGs i els ABs estan implicats en el SII-D i contribueixen a la comprensió del seu paper en la complexa fisiopatologia d'aquest trastorn.

Similares en LA Referencia