Disseny, síntesi, avaluació farmacològica i modelatge molecular de nous inhibidors de l’acetilcolinesterasa de lloc d’unió dual
[cat] El principal factor desencadenant del procés de neurodegeneració que caracteritza la Malaltia d’Alzheimer (MA) és el pèptid beta-amiloide (BA). La formació incrementada d’aquest pèptid i la seva agregació en forma d’oligòmers i fibrilles estan a l’origen d’una cascada de processos neurotòxics...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2012 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositório: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/34845 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/34845 http://hdl.handle.net/10803/81071 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Malaltia d'Alzheimer Inhibidors enzimàtics Acetilcolinesterasa Alzheimer's disease Enzyme inhibitors Acetylcholinesterase |
| Resumo: | [cat] El principal factor desencadenant del procés de neurodegeneració que caracteritza la Malaltia d’Alzheimer (MA) és el pèptid beta-amiloide (BA). La formació incrementada d’aquest pèptid i la seva agregació en forma d’oligòmers i fibrilles estan a l’origen d’una cascada de processos neurotòxics que culminen amb una disfunció neuronal generalitzada i mort neuronal. Recentment s’ha descrit una funció no colinèrgica de l‘enzim acetilcolinesterasa (AChE) d’importància fonamental en el context de la MA, ja que col•loca l’enzim a l’inici de la cascada de neurodegeneració de la malaltia. El Prof. Inestrosa va demostrar que l’enzim AChE, que coexisteix amb el BA en les plaques senils, es pot unir al pèptid accelerant in vitro la seva agregació. L’AChE no només promou l’agregació del BA sinó que a més promou l’agregació d’altres pèptids amiloidogènics, com pot ser el pèptid priònic. El lloc d’unió de l’AChE d’aquests pèptids és l’anomenat lloc perifèric de l’enzim, una zona d’unió que es troba a l’entrada de una cavitat o gorja d’uns 20 Å de longitud, al fons de la qual es troba el centre catalític de l’enzim. Així, en aquesta Tesi Doctoral quatre noves famílies d’híbrids que interaccionen simultàniament amb el centre catalític i el lloc perifèric de l’enzim han estat dissenyades, sintetizades i avaluades per la seva habilitat d’inhibir l’AChE, la butirilcolinesterasa, l’agregació del pèptid BA i l’agregació d’aquests pèptids amiloidogènics induïda per AChE. A més, els estudis de modelatge molecular realitzats han demostrat el caràcter d’inhibidors d’unió dual d’aquests nous híbrids. |
|---|