Mecanismos de señalización intracelular de supervivencia y muerte neuronal regulados por factores tróficos

[spa] Durante el desarrollo del sistema nervioso, la muerte celular programada es un proceso que afecta a todas las poblaciones neuronales. Este mecanismo es esencial para la correcta formación de los circuitos neuronales que definen nuestras funciones sensoriales, motoras o cognitivas. La muerte ce...

Full description

Bibliographic Details
Author: Gavaldà Batalla, Núria
Format: doctoral thesis
Status:Published version
Publication Date:2005
Country:España
Institution:Universidad de Barcelona
Repository:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/36010
Online Access:https://hdl.handle.net/2445/36010
http://www.tdx.cat/TDX-0523106-085109
http://hdl.handle.net/10803/873
Access Level:Open access
Keyword:Neurotransmissors
Receptors neurals
Neurofisiologia
Mort cel·lular
Neurones
Neurotransmitters
Neural receptor
Neurophysiology
Cell death
Neurons
Description
Summary:[spa] Durante el desarrollo del sistema nervioso, la muerte celular programada es un proceso que afecta a todas las poblaciones neuronales. Este mecanismo es esencial para la correcta formación de los circuitos neuronales que definen nuestras funciones sensoriales, motoras o cognitivas. La muerte celular programada está regulada a través de diversos mecanismos, entre los que destacan los factores tróficos, ya que estas proteínas son sintetizadas en cantidades limitantes, de manera que las neuronas que no los captan mueren por apoptosis. Los factores tróficos activan varias vías de señalización intracelular relacionadas con la supervivencia, la diferenciación neuronal y la plasticidad. Además de la muerte apoptótica durante el desarrollo, este fenómeno se da también en neuronas maduras, a causa de una lesión o por estrés. Los factores tróficos han sido implicados en estos procesos degenerativos ya que su patrón de expresión o el de sus receptores está alterado. Esta tesis se ha centrado en el estudio de las vías de señalización intracelular de muerte neuronal y en las que median los efectos biológicos y neuroprotectores de los factores tróficos, concretamente del BDNF, el GDNF y la BMP-6. Estos estudios se han realizado en el núcleo estriado, zona que degenera en la enfermedad de Huntington, con el propósito de aportar nuevos datos para el desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras. El BDNF promueve la maduración de las neuronas estriatales en cultivo a través de las vías de señalización intracelular PI3K y ERK/MAPK. Además, el BDNF también incrementa la supervivencia neuronal, aunque en este caso solo está implicada la vía de la PI3K. Respecto al GDNF este factor solo promueve la diferenciación morfológica de las neuronas estriatales a través de la activación de la vía de la ERK/MAPK, aunque es necesario que exista una activación basal de la vía de la PI3-K para que el GDNF pueda mediar dichos efectos. Por último, la BMP-6, la cual induce la diferenciación de los precursores neurales hacia el fenotipo neuronal GABAérgico, pero no afecta ni a la supervivencia ni a la proliferación de las células estriatales. Además, hemos descubierto que estos efectos están mediados a través de la glía. Trabajos anteriores del laboratorio habían demostrado que el BDNF es un buen agente neuroprotector frente a estímulos excitotóxicos inducidos en el núcleo estriado. Nos planteamos si las proteínas de la familia de la Bcl-2 estaban implicadas en dicho efecto. En primer lugar observamos que la estimulación excitotóxica intraestriatal de los receptores NMDA o no-NMDA provoca una regulación diferencial de Bax, ya que sólo la inyección de quinolinato induce un aumento en los niveles de esta proteína pro-apoptótica. Sin embargo, únicamente la activación de los receptores no-NMDA regula los dímeros Bax:Bcl-xL. Respecto al BDNF, éste protege de la lesión excitotóxica bloqueando los cambios en los miembros de la familia de la Bcl-2 tras la inyección de quinolinato o kainato y estos efectos neuroprotectores están mediados por la activación de la vía de la PI3-K. Finalmente, debido a la regulación diferencial de Bax observada, analizamos su papel durante el desarrollo postnatal y frente a la excitotoxicidad. Así pues, el patrón de expresión de Bax es similar durante el desarrollo de la corteza cerebral y del núcleo estriado. Sin embargo su ausencia produce una regulación diferencial de Bim o Bak en estas dos zonas, indicando que la expresión de estas proteínas durante la muerte celular programada es dependiente de la región cerebral. Además, la muerte excitotóxica inducida a través de la inyección de QUIN en el núcleo estriado es regulada por Bim y Bax y en ausencia de Bax existe un mecanismo compensatorio parcial por parte de Bak y Bcl-xL.

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