Physiopathological and molecular characterization of a transgenic mouse overexpressing TNFalpha in schwann cells reveals a model for chronic peripheral neuropathy
Se ha relacionado la implicación de Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha en la patogénesis de la neuropatía diabética periférica (DPN) así como en otras enfermedades inflamatorias cursadas con desmielinización y dolor neuropático. TNF-∝ es una citoquina proinflamatoria que puede actuar a diferentes niv...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:190444 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/190444 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Sistema nerviós Nervis perifèrics |
| Sumario: | Se ha relacionado la implicación de Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha en la patogénesis de la neuropatía diabética periférica (DPN) así como en otras enfermedades inflamatorias cursadas con desmielinización y dolor neuropático. TNF-∝ es una citoquina proinflamatoria que puede actuar a diferentes niveles en el proceso de desmielinización. Tras una lesión en el nervio periférico, las células de Schwann producen esta citoquina en el sistema nervioso periférico (PNS) y se secreta localmente para atraer y activar a los macrófagos circulantes hacia la lesión, contribuyendo así a la degeneración Walleriana. En diferentes neuropatías periféricas conocidas, el incremento de los niveles de TNF-∝ en plasma se encuentran implicados en la progresión maligna de la enfermedad. Estudios en ratas inyectas con TNF-∝ directamente en el nervio ciático, demuestran una inflamación local seguida de desmielinización y degeneración axonal. Además, la administración de TNF-∝ ocasiona hiperalgesia mecánica aguda, una de las principales características del dolor neuropático, así como se ha postulado a TNF-∝ como biomarcador de dolor tras lesión nerviosa. Hoy en día no existen terapias efectivas para frenar y revertir la degeneración axonal y el dolor que cursan las neuropatías. Datos preclínicos obtenidos con los modelos animales actuales demuestran la carencia de un modelo óptimo y de los parámetros adecuados para establecer la patogénesis de la enfermedad. La obtención de un modelo animal apropiado es crítico para mimetizar las neuropatías periféricas humanas. Aunque el incremento mundial de la prevalencia de la diabetes ha potenciado el desarrollo de numerosos modelos, las principales discrepancias para la obtención de un correcto modelo in vivo para las neuropatías asociadas a la Diabetes Mellitus, residen en las importantes diferencias anatómicas y la esperanza de vida entre humanos y roedores. Con el objetivo de caracterizar los efectos de TNF-∝ en el desarrollo de neuropatía periférica crónica y dolor neuropático, se generó un ratón transgénico que sobreexpresa TNF-∝ en células de Schwann, bajo control del promotor de la proteína de la mielina P0. En el trabajo que se presenta a continuación se caracteriza la sobreexpresión de TNF-∝ en las células de Schwann pro-mielinizantes en diferentes estadíos de mielinización (a 5, 21 y 65 días de vida), reflejando que los altos niveles alcanzados en los nervios ciáticos transgénicos ocasionan una desregulación de las principales proteínas de la mielina (P0, MBP, PMP22, MAG), correlacionando con una desestructuración de la vaina de mielina y el incremento de células positivas para p75NTR, marcador específico de células de Schwann inmaduras y no-mielinizantes. También detectamos una inflamación local debido a una una alta infiltración de macrófagos en nervios ciáticos y médula espinal en estos animales. Tras la lesión del nervio ciático, la recuperación de la función motora y posterior remielinización se retrasa en los ratones transgénicos, como demuestra la evaluación mediante el Sciatic Functional Index, y los test electrofisológicos. Sin embargo, estudios de algesimetría muestran inalterada la nocicepción frente a estímulos mecánicos, aunque los ratones transgénicos presentan hipersensibilidad ante estímulos térmicos, incrementada tras la lesión y correlacionada con la activación microglial y astrocitaria en la médula espinal. Además, se detectaron altos niveles de BDNF and CCL2, junto con una sobreexpresión de los canales iónicos Nav1.7 y Nav1.8, relacionados con dolor. Estudios morfométricos no reflejan diferencias en el tamaño de los nervios, ni siquiera tras la lesión, aunque los animales transgénicos sí presentan una ligera reducción en el diámetro axonal y un menor grosor de la mielina. Por consiguiente, este modelo podría ayudar a elucidar el papel de TNF-∝ en el desarrollo de dolor, la regeneración y las neuropatías periféricas, así como en el desarrollo de nuevas terapias eficientes para paliar estas patologías. |
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