Mecanismos reguladores de las células madre neurales: Implicación en los procesos de envejecimiento y cáncer

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 11-12-2015

Detalhes bibliográficos
Autor: Arrizabalaga Garde, Olatz
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Recursos:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/671017
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10486/671017
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Células madre neurales - Tesis doctorales
Envejecimiento - Aspectos genéticos - Tesis doctorales
Cáncer - Aspectos genéticos - Tesis doctorales
Medicina
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Matheu Fernández, Ander
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En este trabajo se han estudiado diferentes mecanismos moleculares implicados en la regulación de la células madre neurales (NSC) en los procesos de envejecimiento y Glioblastoma Multiforme (GBM). Se ha determinado que el factor de transcripción SOX9, necesario en el desarrollo de la cresta neural y el establecimiento del linaje neural durante el desarrollo embrionario, está implicado en el mantenimiento de las NSC en edad adulta donde juega un papel fundamental regulando su capacidad de crecimiento y auto-renovación. Los niveles de SOX9 disminuyen con el envejecimiento de las NSC tanto in vivo como in vitro. Hemos determinado que la reactivación de SOX9 recupera este declive en la actividad de las NSC asociado al envejecimiento. Además, estos datos se correlacionan con el retraso en el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento observado en el modelo murino Ink4a/Arf/p53, donde elevados niveles de SOX9 junto con otros marcadores de células madre, mantienen la actividad de las NSC. De manera particular, describimos que SOX9 activa el proceso de autofagia, de forma más específica la mediada por chaperonas (CMA), y que esta activación desencadena la inactivación de la vía p38-MAPK por medio de la degradación de MKK6. Identificamos que SOX9 es un biomarcador de juventud implicado en el envejecimiento de las NSC. Por otro lado, SOX9 tiene un papel oncogénico en GBM regulando la actividad de las GSC. De manera similar a la relación observada en envejecimiento, se ha identificado que existe correlación inversa entre SOX9 y uno de los reguladores esenciales de la vía p38-MAPK, MKP1. Opuesto a lo que se conoce en otro tipo de tumores, hemos determinado que pacientes con GBM presentan niveles elevados de MKP1. Por otro lado, líneas GSC procedentes de pacientes expresan bajos niveles de MKP1, que aumentan bajo condiciones de diferenciación. En este contexto, y con el fin de determinar su función en GBM, se ha determinado que la activación ectópica de esta fosfatasa induce diferenciación de las GSC. Esto se correlaciona por un lado, con un retraso o ausencia de formación de tumores in vivo, y por otro, con una mayor supervivencia de los pacientes con GBM con niveles elevados de MKP1Adult stem cells are the source for regenerating the different tissues of the organism and their main role is the maintenance of tissue function as well as to respond to different types of stresses. When damage occurs in a tissue, they get activated and migrate from their niches to where they need to be repaired. However, if deregulated, they can trigger diseases such as cancer or aging-related diseases. In this work we have studied different molecular mechanisms involved in the regulation of neural stem cells (NSC) in the processes of aging and Glioblastoma Multiforme (GBM). It has been determined that the transcription factor SOX9, necessary in the development of neural crest and the establishment of neural lineage during embryonic development processes, is involved in the NSC maintenance by regulating their capacity of growth and self-renewal. In this work we demonstrate that SOX9 levels decline with the NSC aging both in vitro and in vivo. We have determined that the reactivation of SOX9 recovers the decline in the activity of NSC associated with aging. Furthermore, these data correlate with the delay in cognitive impairment associated with aging observed in the Ink4/Arf/p53 mouse model, where high levels of Sox9 together with other stem cell markers, maintain the activity of the NSC. In particular, we describe that SOX9 activates autophagy process, more specifically the one mediated by chaperones (CMA), and that this activation triggers the degradation MKK6, resulting in the no-activation of the p38-MAPK. We identified SOX9 as a youth biomarker involved in the NSC aging. On the other hand, SOX9 has an oncogenic role in regulating the activity of GSC the GBM. Similarly to what was observed in aging, we have found that there is an inverse correlation between SOX9 and one of the key regulators of p38-MAPK pathway, MKP1. Opposed to what is known in other types of tumors, we determined that GBM patients express high levels of MKP1. Furthermore, GSC lines from patients express low levels of this phosphatase, which increase under differentiation conditions. In this context and in order to determine its role in GBM, it has been determined that ectopic activation of MKP1 induces differentiation of GSC. This correlates on one hand, with a delay or absence of tumor formation in vivo, and secondly, with increased survival of GBM patients with high MKP1 levelsPerona Abellón, RosarioMatheu Fernández, AnderDepartamento de BioquímicaFacultad de Medicina20152015-12-11doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/671017reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6710172026-06-23T12:46:27Z
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