Mining the Secreted Microproteome for Novel Regulators of Intercellular Communication in Pancreatic Cancer
Després de la seqüenciació del genoma humà, gairebé el 99% va ser descartat com a "ADN escombraria". No obstant això, al llarg dels anys, aquesta teoria ha estat desbancada. La seqüenciació de transcriptomes a gran escala va revelar que la majoria de l'ADN es transcriu en transcrits d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/693187 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/693187 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Microproteïna Microprotein Microproteína Microprotéine Càncer de pàncrees Pancreatic cancer Cáncer de páncreas Cancer de pancréas Vesiculas extracel·lurars Extracellular vesicles Vesículas extracelulares Vésicules extracellulaires Ciències Experimentals 57 |
| Sumario: | Després de la seqüenciació del genoma humà, gairebé el 99% va ser descartat com a "ADN escombraria". No obstant això, al llarg dels anys, aquesta teoria ha estat desbancada. La seqüenciació de transcriptomes a gran escala va revelar que la majoria de l'ADN es transcriu en transcrits d'ARN, molts dels quals van ser inicialment anotats com no codificants. Més recentment, els avenços tecnològics en biologia computacional, peptidómica i ‘Ribo-Seq’ han revelat que molts d'aquests transcrits en realitat contenen marcs de lectura oberts no canònics que codifiquen per petites proteïnes funcionals, anomenades microproteïnes. Ara com ara només s'ha caracteritzat la funció d'una petita part d'elles, però sabem que exerceixen papers importants en la regulació de molts processos biològics. En càncer, les microproteïnes semblen regular la majoria dels seus aspectes fonamentals. Aquests descobriments han obert una nova frontera en la recerca, amb milers de microproteïnes encara per descobrir i caracteritzar, de les quals moltes podrien tenir potencial clínic. Un aspecte poc explorat de la biologia de les microproteïnes és el seu paper com a missatgers extracelul·lars. Els tumors exploten el procés de comunicació intercel·lular per a afavorir la seva progressió, ja sigui de manera local, amb el seu estroma, o a llarga distància amb llocs de futures metàstasis. Aquesta comunicació pot ser a través de la secreció de factors solubles o vesícules extracelul·lars. S'ha demostrat que els exosomes, un tipus de petites vesícules extracelul·lars d'origen endosomal, participen en la regulació del creixement tumoral, la metàstasi, l'angiogènesi i la resistència a la teràpia. En aquesta tesi doctoral, plantegem la hipòtesi que els tumors es comuniquen a través de microproteïnes secretades, ja sigui com a factors solubles lliures o empaquetades en petites vesícules extracelul·lars (pVEs). Ens vam centrar en adenocarcinoma de pàncrees (PDAC en anglès), un tipus de càncer altament mortal caracteritzat per un dens estroma que promou la progressió tumoral. Utilitzant proteòmica en explants de 9 pacients amb PDAC, vam identificar 565 microproteïnes secretades en pVEs per tumors de PDAC. Aquestes noves microproteïnes són codificades per regions del genoma prèviament considerades no codificants, com a ARN llargs no codificants (‘lncRNAs’), pseudogens o regions no traduïdes d'ARN missatgers (‘UTRs’). Sorprenentment, les nostres anàlisis suggereixen que algunes d'aquestes microproteïnes tenen potencial com a biomarcadors per al diagnòstic i el pronòstic del PDAC. També vam mostrar que les microproteïnes secretades pel tumor en pVE arriben al torrent sanguini i que el perfil de microproteïnes en plasma pot distingir entre individus sans i pacients amb PDAC. Per a explorar la funció d'aquestes microproteïnes secretades per PDAC en pVEs, vam selecionar 23 microproteïnes candidates, que van ser prioritzades per la seva estabilitat i detecció en pVE per a finalment seleccionar 3 microproteïnes principals, C9, C13 i C18, les tres induïdes per estrès i enriquides en PDAC. Utilitzant models de guany de funció in vitro i in vivo per a estudiar el paper d'aquestes 3 microproteïnes en el creixement i la metàstasi del PDAC. Les nostres dades suggereixen que C9 i C13 promouen la metàstasi mitjançant la inducció de la resposta a proteïnes mal plegades (‘UPR’ en anglès) o mitjançant la inducció de propietats mesenquimals, respectivament. La microproteïna C18 participa en la comunicació paracrina entre les cèl·lules de PDAC i els fibroblasts associats al càncer per a induir en els últims la transició d'un fenotip de miofibroblasto (myCAF) a inflamatori (iCAF). Aquest treball aporta evidència pionera que el microproteoma és una font inexplorada de missatgers extracelul·lars amb funcions essencials per a la progressió tumoral i la metàstasi. Aquestes noves microproteïnes tenen el potencial de convertir-se en els tant necessitats biomarcadors per al diagnòstic i pronòstic del càncer, així com en dianes terapèutiques. |
|---|