SARS-CoV-2 S protein impact on endothelial cell senescence, cytoprotection exhaustion and vascular damage: a protective role of klotho and angiotensin-(1-7)

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de Lectura: 28-02-2025

Detalles Bibliográficos
Autor: Shamoon, Licia
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/719113
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/719113
Access Level:acceso embargado
Palabra clave:Proteína S del SARS-CoV-2
Senescencia endotelial
Citoprotección
Klotho
Angiotensina-(1-7)
Medicina
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dc.contributor.none.fl_str_mv Peiró Vallejo, M. Concepción
Sánchez Ferrer, Carlos Félix
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spelling SARS-CoV-2 S protein impact on endothelial cell senescence, cytoprotection exhaustion and vascular damage: a protective role of klotho and angiotensin-(1-7)Impacto de la proteína S del SARS-CoV-2 sobre senescencia de células endoteliales, pérdida de citoprotección y daño vascular: papel protector de klotho y angiotensina-(1-7)Shamoon, LiciaProteína S del SARS-CoV-2Senescencia endotelialCitoprotecciónKlothoAngiotensina-(1-7)MedicinaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de Lectura: 28-02-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-08-2026Premature vascular aging and endothelial senescence are recognized as critical factors in cardiovascular diseases and atherothrombotic disturbances, which are major complications in both acute and long COVID-19. The spike (S) protein of SARS-CoV-2, which acts as the receptor binding protein to facilitate viral entry, has been identified as an inflammatory trigger in endothelial cells. Importantly, it has been detected as an isolated element in circulation and within tissue reservoirs months after infection, posing significant implications for long-term vascular health. In this study, we explored the direct impact of the S protein on endothelial cell senescence and the underlying molecular mechanisms by which the S protein prompts endothelial senescence and vascular dysfunction. Using primary human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), we observed that the S protein, in a concentration-dependent manner, elevated markers of cellular senescence (senescence-associated β-galactosidase) and DNA damage response (γH2AX), along with the activation of growth arrest effectors, including p53, p21, and p16 and the release of proinflammatory mediators (IL-1β, IL-6, TNF-α and MCP1) further driving a pro-inflammatory environment. Simultaneously, the S protein compromised the levels of vital cytoprotective proteins, such as anti-aging protein klotho, nuclear factor‐erythroid 2‐related factor 2 (Nrf2), and heme oxygenase-1 (HO-1), all of which are crucial for cellular resilience against oxidative stress and inflammation. Moreover, the S protein of SARS-CoV-2 caused functional harm by impairing endothelium-dependent relaxation of murine resistance arteries ex vivo. These harmful effects were mediated by the NLRP3 inflammasome, a key driver of inflammation and senescence, as the pharmacological inhibition of the NLRP3 inflammasome activation with MCC950 reversed the induction of senescence markers in HUVECs and vascular dysfunction in mice. The SARS-CoV-2 S protein triggered also a shift in endothelial cells metabolic profile toward glycolysis and mitochondrial dysfunction, as mitochondrial ATP synthesis was disrupted and an increase in proton leak was observed indicating damaged mitochondrial membrane. Furthermore, supplementation with either recombinant klotho (r-klotho) or angiotensin (Ang)-(1-7) effectively mitigated the pro-senescence actions of the SARS-CoV-2 S protein. Both agents replenished the depleted cytoprotective proteins, restoring the cellular defence mechanisms essential for endothelial health. Furthermore, these interventions protected against the functional damage induced by the S protein, notably restoring endothelial-dependent vasorelaxation in ex vivo murine microvessels. In conclusion, this study highlights novel mechanisms through which the SARS-CoV-2 S protein drives vascular aging and offers pharmacological insights into preventing long-term vascular complications. By targeting the NLRP3 inflammasome and reinforcing cellular defences with agents like r-klotho and Ang-(1-7), we can pave the way for novel therapeutic approaches to combat the vascular consequences of COVID-19El envejecimiento vascular prematuro y la senescencia endotelial son factores críticos en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y trastornos aterotrombóticos, que son complicaciones importantes tanto en las manifestaciones agudas de COVID-19 como en el denominado COVID crónico o prolongado. La proteína de espiga o espícula (spike; S) del SARS-CoV-2, que actúa como la proteína de unión al receptor para facilitar la entrada viral, ha sido identificada como un desencadenante inflamatorio en las células endoteliales. Es importante destacar que se ha detectado como un elemento aislado en la circulación y dentro de reservorios tisulares meses después de la infección, lo que tiene implicaciones significativas para la salud vascular a largo plazo. En este estudio, se explora el impacto directo de la proteína S sobre la senescencia de las células endoteliales y los mecanismos moleculares subyacentes por los que promueve senescencia endotelial y disfunción vascular. Así, en células endoteliales primarias de vena umbilical humana (HUVECs), la proteína S, de manera dependiente de la concentración, eleva los marcadores de senescencia celular (β-galactosidasa asociada a senescencia) y la respuesta al daño del DNA (γH2AX), junto con la activación de efectores de parada del ciclo celular, incluidos p53, p21 y p16, y la liberación de mediadores proinflamatorios (IL-1β, IL-6, TNF-α y MCP1), lo que impulsa aún más un entorno proinflamatorio. Simultáneamente, la proteína S compromete los niveles de agentes citoprotectores vitales, como la proteína anti-envejecimiento klotho, el factor nuclear relacionado con eritroide 2 (Nrf2) y la hemo oxigenasa-1 (HO-1), todas esenciales para la resiliencia celular contra el estrés oxidativo y la inflamación. Además, la proteína S del SARS-CoV-2 produce daño funcional al deteriorar la relajación dependiente del endotelio en arterias de resistencia murinas estudiadas ex vivo. Estos efectos dañinos están mediados por el inflamasoma NLRP3, un mecanismo clave de la inflamación y la senescencia, ya que su inhibición farmacológica con MCC950 revierte la inducción de marcadores de senescencia en HUVECs y la disfunción vascular en ratones. La proteína S del SARS-CoV-2 también desencadena un cambio en el perfil metabólico de las células endoteliales hacia la glucólisis y la disfunción mitocondrial, alterando la síntesis de ATP mitocondrial y produciendo un aumento en la fuga de protones, lo que indica daño en la membrana mitocondrial. Además, la adición de klotho recombinante (r-klotho) o angiotensina (Ang)-(1-7) mitiga eficazmente las acciones pro-senescentes de la proteína S del SARS-CoV-2. Ambos agentes recuperan los niveles de las proteínas citoprotectoras agotadas, restaurando los mecanismos de defensa celular esenciales para la salud endotelial. También protegen contra el daño funcional inducido por la proteína S, restaurando notablemente la vasorrelajación dependiente del endotelio en microvasos murinos ex vivo. En conclusión, este estudio proporciona mecanismos novedosos mediante los cuales la proteína S del SARS-CoV-2 impulsa el envejecimiento vascular y ofrece dianas farmacológicas para prevenir complicaciones vasculares a largo plazo. Al dirigirse al inflamasoma NLRP3 y reforzar las defensas celulares con agentes como klotho y Ang-(1-7), se abre el camino a enfoques terapéuticos novedosos para combatir las consecuencias vasculares de la COVID-19This work has been funded by the Plan Nacional I + D (PID2020-115590RB-100/AEI/ https://doi.org/10.13039/501100011033), REACT-EU-Comunidad de Madrid and the European Regional Development Fund (SPACE2-CV-COVID-CM) and by the award of predoctoral contract for training Universidad Autónoma de Madrid research staff (FPI-UAM; SFPI / 2020-00053). The international stay was supported by the UAM-Santander program for mobility grants for young researchersPeiró Vallejo, M. ConcepciónSánchez Ferrer, Carlos FélixDepartamento de FarmacologíaFacultad de Medicina20252025-02-28doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/719113reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaInglésengembargoed accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_f1cfAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7191132026-06-23T12:46:27Z
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