Utilización de la espectroscopia NIR en el análisis de identificación y control de calidad de productos farmacéuticos liofilizados
Aquesta tesi aborda la millora de la qualitat dels productes farmacèutics liofilitzats. En termes generals, el procés de liofilització consisteix a eliminar, per sublimació i desorció, l’aigua de la solució de medicaments congelats. El contingut d’humitat residual (RMC) en un producte liofilitzat es...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670519 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/670519 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Espectroscòpia NIR Espectroscopia NIR NIR spectroscopy Liofilització Liofilización Freeze-drying Valoració Karl Fischer Valoración Karl Fischer Karl Fischer titration Ciències Experimentals 543 |
| Sumario: | Aquesta tesi aborda la millora de la qualitat dels productes farmacèutics liofilitzats. En termes generals, el procés de liofilització consisteix a eliminar, per sublimació i desorció, l’aigua de la solució de medicaments congelats. El contingut d’humitat residual (RMC) en un producte liofilitzat es considera un atribut crític de qualitat (CQA) i la quantificació d’aquest atribut proporciona informació sobre com s’ha desenvolupat el cicle de liofilització i sobre l’evolució de la qualitat del producte durant la seva vida útil. D’altra banda, les formulacions de productes farmacèutics liofilitzats que contenen biomolècules o molècules orgàniques grans sovint presenten una alta sensibilitat a l’oxigen; i un alt contingut d’aquesta molècula pot tenir efectes negatius sobre la qualitat del producte final: disminució de l’eficàcia, formació de subproductes que poden tenir alta toxicitat o canvi de coloració del producte. En aquesta tesi s’han desenvolupat mètodes analítics que permeten determinar i avaluar l’impacte de la humitat i l’oxigen en els productes liofilitzats. Tots els productes liofilitzats utilitzats han estat fabricats pels Laboratoris Reig Jofre. En un primer treball s’ha estudiat l’impacte de la humitat continguda en els taps en un producte liofilitzat hidrolitzable, que ha estat emmagatzemat durant 6 mesos en condicions d’estabilitat accelerada. Per a això, prèviament, ha estat necessari desenvolupar i validar, amb el rigor requerit en l’entorn farmacèutic, un mètode analític basat en la valoració culombimètrica de Karl Fischer, acoblada a un forn, per a la determinació de la humitat residual en els taps dels vials. L’estudi de la humitat i dels productes de degradació per hidròlisi en el decurs del temps ha permès deduir que la degradació per hidròlisi del producte està relacionada amb la quantitat d’humitat inicial dels taps. En el següent treball s’ha desenvolupat un mètode de quantificació de l’RMC en un altre producte liofilitzat . A partir de dades espectroscòpiques en l’infraroig proper (NIR), se ha confeccionat un model de regressió per mínims quadrats parcials (PLSR). Prèviament, ha estat necessari desenvolupar i validar el mètode analític de referència. El model multivariant s’ha validat seguint les directrius dels diferents organismes reguladors de la indústria farmacèutica. Finalment, s’ha aplicat a escala industrial per a realitzar un mapeig d’humitat, avaluant així l’homogeneïtat del procés d’assecat del cicle de liofilització. En el tercer treball s’ha configurat un mètode qualitatiu per relacionar el contingut d’oxigen en el headspace del vial amb l’espectre del producte liofilitzat adquirit en la regió visible del espectre electromagnètic per reflectància. S’ha realitzat la classificació amb PLS-DA de mostres amb alts i baixos continguts d’oxigen a partir d’un determinat llindar. El mètode ha estat validat i s’ha calculat els paràmetres de rendiment del mateix; la zona de baixa fiabilitat del mètode s’han calculat a partir de la corba característica de rendiment. En l’últim treball s’ha desenvolupat i validat un mètode per a la identificació, en el propi envàs, dels productes acabats abans de la seva distribució al mercat. S’ha utilitzat l’espectroscòpia NIR per a crear una biblioteca representativa dels espectres NIR de deu productes i s’ han utilitzat tècniques quimiomètriques de reconeixement de pautes per a la seva verificació i validació. |
|---|