Implicación de las citoquinas TNF-[alfa] e IL-6 y de las metalotioneínas en la neuroinflamación desencadenada por lesión cerebral
La respuesta frente a lesiones traumáticas está orquestada por las citoquinas, grupo heterogéneo de proteínas de bajo peso molecular implicadas en la señalización intercelular, tales como la interleuquina-6 (IL-6) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF)-α. Pese a que estos dos factores fueron ori...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2008 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:37421 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/37421 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Interleucina-6 Citoquines Sistema nerviós central |
| Sumario: | La respuesta frente a lesiones traumáticas está orquestada por las citoquinas, grupo heterogéneo de proteínas de bajo peso molecular implicadas en la señalización intercelular, tales como la interleuquina-6 (IL-6) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF)-α. Pese a que estos dos factores fueron originalmente descritos como inductores y mediadores de la vertiente pro-apoptótica de la respuesta inflamatoria también se han observado implicaciones beneficiosas de estas citoquinas en la recuperación y supervivencia del parénquima nervioso frente a agresiones de diversa naturaleza. Entre los factores neuroprotectores inducidos por la IL-6 en respuesta a lesión se encuentran las metalotioneínas (MTs), proteínas de bajo peso molecular y ricas en cisteínas con un claro papel antioxidante, antiapoptótico y neurotrófico, pudiendo mediar en parte las acciones beneficiosas de esta citoquina, sugiriéndose por tanto un potencial uso terapéutico de estas proteínas. Mediante el uso de animales modificados genéticamente hemos aportado resultados sobre el papel que tanto la IL-6, como el TNF-α o las metalotioneínas pueden tener en procesos patológicos y/o daño en el sistema nervioso central, habiéndose usado ratones que sobreexpresan IL-6 específicamente a cerebro (ratones GFAP-IL6), ratones con una deleción en el gen de la IL-6 (ratones IL6KO) , ratones con deleciones bien del receptor 1 o del receptor 2 del TNF-α (ratones TNFR1KO y TNFR2KO respectivamente) y ratones con deleción en los genes de la metalotioneína 1 y 2 (MTKO) con o sin tratamiento exógeno de MTs nativas y recombinantes. Estos ratones han sido sometidos a un proceso lesivo como la criolesión, consistente en la aplicación de un pellet de nieve carbónica durante 30 segundos en el cráneo del animal. Se ha analizado neurohistológicamente los diferentes animales mediante técnicas immunohistoquímicas así como la expresión génica de diferentes marcadores de apoptosis, supervivencia y de reposta inflamatòria mediante técnicas de biología molecular tales como la hibridación in situ, microarrays y Ribonuclease Protection Assay (RPA). También hemos evaluado el estado funcional de los animales mediante técnicas conductuales como el elevated plus maze (EPM), el holeboard (HB) o el horizontal ladder beam (HLB). Los resultados obtenidos permiten concluir que si bien la sobreexpresión de IL-6 de manera crónica es perjudicial, estos animales presentan una reducida muerte celular y menor estrés oxidativo, sugiriendo la participación de esta citoquina en procesos de supervivencia, seguramente mediante la inducción de la síntesis de factores antioxidantes y antiapoptóticos. Los animales IL6KO presentan una reducida respuesta inflamatoria pero un incremento en los niveles de marcadores de estrés oxidativo y, probablemente por este motivo, un incremento en la muerto celular apoptótica tras la criolesión. En este sentido, los animales MTKO presentan un fenotipo muy similar tras lesión, mientras que la administración exógena de MTs revierte estos efectos, independientemente de la homologia con la especie de la cual se ha obtenido la MT, sugiriendo una acción independiente de receptor y abriendo posibles usos terapéuticos de las MTs. La deficiencia en la señalización del TNF-α, ya sea por el receptor 1 o 2 comporta una disminución del daño a nivel molecular, observándose una disminución tanto de genes implicados en la respuesta celular a lesiones, como de marcadores pro-inflamatorios y una menor activación de vías apoptóticas. Este menor daño se correlaciona con un menor daño a nivel funcional. A nivel conductual tanto los animales TNFR1KO como los TNFR2KO presentan una mayor actividad exploratoria respecto sus controles. Estos resultados aportan nuevas pruebas de la importancia del TNF-α y la IL-6 en procesos inflamatorios, y su papel dual, siendo mediadores tanto de procesos pro-apoptóticos como de supervivencia (mediados, en parte, por las MTs) dependiendo del nivel de expresión y, muy probablemente, de la célula en la cual está actuando. |
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