Identificación y caracterización de mecanismos moleculares implicados en la dishormonogénesis tiroidea mediante la aplicación de técnicas de secuenciación masiva
Les dishormonogènesis tiroïdals (DT) representen aproximadament el 20% dels casos d'hipotiroïdisme congènit (HC) primari. En aquests pacients s'acostuma a identificar una glàndula tiroide in situ (GIS) normal o augmentada de mida. Les DT es deuen a defectes genètics en la biosíntesi d'...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Publication Date: | 2020 |
| Country: | España |
| Institution: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Language: | Spanish |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:241152 |
| Online Access: | https://ddd.uab.cat/record/241152 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Hipotiroïdisme Hipotiroidismo Hypothyroidism Dishormonogènesi Dishormonogénesis Dyshormonogenesis Genètica Genética Genetics Ciències de la Salut |
| Summary: | Les dishormonogènesis tiroïdals (DT) representen aproximadament el 20% dels casos d'hipotiroïdisme congènit (HC) primari. En aquests pacients s'acostuma a identificar una glàndula tiroide in situ (GIS) normal o augmentada de mida. Les DT es deuen a defectes genètics en la biosíntesi d'hormones tiroïdals que habitualment es transmeten de forma autosòmica recessiva. El coneixement cada vegada més precís dels processos i activitats enzimàtiques que intervenen en la síntesi de les hormones tiroïdals ha permès identificar diferents factors de transcripció i proteïnes específicament implicats en la regulació de l'hormonogènesi tiroïdal. L'expressió clínica de les DT és molt àmplia, amb formes clíniques que van des del hipotiroïdisme subclínic fins al desenvolupament de goll. Molts dels pacients diagnosticats d'HC en el cribratge neonatal presenten un perfil suggestiu de DT, en base a criteris clínics, hormonals i gammagràfics, però pocs estudis han analitzat sistemàticament el defecte molecular en aquests pacients. En aquest treball s'han inclòs 70 pacients amb sospita de DT procedents del programa de cribratge neonatal de l'HC i se'ls ha realitzat, mitjançant tècniques de seqüenciació massiva, un estudi molecular de gens relacionats amb DT. S'ha detectat que un 77.1% (n = 54) d'ells presentava defectes moleculars en algun d'aquests gens. Els gens més freqüentment afectats en els pacients amb un diagnòstic molecular que justifiqués el seu fenotip van ser: TG (n = 18), seguit de TPO (n = 10) i DUOX2 (n = 9). També es van trobar variants genètiques en PAX8 i TSHR (n = 5 i n = 3, respectivament). En total, es van detectar 72 variants genètiques diferents: 28 en TG, 16 a TPO, 15 a DUOX2, 5 a PAX8, 6 a TSHR, 1 a DUOXA2 i 1 a IYD. D'aquestes 72 variants, un total de 31 són noves (43%). Segons la classificació de l'American College of Medical Genetics, 23 d'aquestes variants són patogèniques (32%), 10 probablement patogèniques (13.9%), 35 variants de significat incert (48.6%) i 4 probablement benignes (5.5%). Es va realitzar un estudi per correlacionar el genotip i el fenotip d'aquests pacients. Es va observar que els pacients portadors de variants genètiques presentaven un hipotiroïdisme més sever que els pacients sense variants genètiques. Així mateix, els pacients portadors de variants genètiques van presentar, majoritàriament (91.3%) un HC de caràcter permanent en la revaluació diagnòstica. Per contra, la majoria dels pacients sense variants (83.4%) van presentar un HC de caràcter transitori. Es va realitzar un estudi per relacionar el fenotip clínic amb el gen afecte i la mutació trobada. Així mateix, es va realitzar un estudi de les variables que podien ser útils per predir el caràcter permanent o transitori de l'hipotiroïdisme i es va concloure que l'únic paràmetre que permet diferenciar entre els dos fenotips és la dosi de levotiroxina que necessiten els pacients durant la seva evolució. Els punts de tall òptims de la dosi de levotiroxina, basats en el màxim índex de Youden, van ser els següents: 4 mcg / kg / dia a l'any de vida; 3.1 mcg / kg / dia als 2 anys de vida i 2.4 mcg / kg / dia als 4 anys de vida. Del nostre estudi es pot concloure que la DT és la principal causa de l'HC amb GIS. L'estudi genètic en aquests pacients permet predir l'evolució clínica d'aquests pacients i prendre decisions sobre la necessitat o el moment de realitzar la revaluació diagnòstica. A més, s'ha constatat, mitjançant l'estudi de cosegregació familiar, que les variants són heretades dels progenitors i no de novo, de manera que l'estudi genètic en els progenitors d'aquests pacients és d'utilitat per a realitzar un diagnòstic i tractament precoç en la descendència futura. |
|---|