Proteogenómica y splicing alternativo

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 08 de febrero de 2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Ezkurdia Garmendia, Iakes
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/672229
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/672229
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Bioinformática - Tesis doctorales
Genómica - Tesis doctorales
Proteómica - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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La espectrometría de masas permite la depuración y validación de genes codificantes y transcritos alternativos, así como la detección de nuevas regiones codificantes. La proteogenómica, una disciplina entre la genómica y la proteómica, requiere el desarrollo de métodos y estrategias computacionales para el análisis de datos a gran escala. El objetivo principal de esta tesis es desarrollar métodos computacionales para el proceso y análisis de datos proteómicos y genómicos. Para ello se han diseñado varias estrategias de análisis de datos proteómicos a gran escala. En la primera parte se aplican los flujos de trabajo diseñado para la búsqueda, validación y curación de resultados proteómicos, a partir de diversas fuentes de datos genómicos. La caracterización de isoformas alternativas y eventos de splicing en humano y ratón muestra tres grupos sobrerrepresentados. En concreto, las ribonucleoproteínas nucleares, las isoformas alternativas generadas a partir de exones homólogos, y las creadas a partir de deleciones pequeñas. El estudio se amplía utilizando una base de datos experimentales proteómicos mayor, y con ello se corrobora que la mayoría de genes expresa una proteína dominante. Se demuestra que los eventos de splicing detectados a nivel de proteína conservan los dominios funcionales. Finalmente, se ratifica que más del 20% de las isoformas de splicing están generadas por exones homólogos, que estas son específicas de tejido, y que están notablemente conservadas, advirtiéndose su posible relevancia a nivel celular. En la última parte se utilizan los péptidos de ocho experimentos proteómicos a gran escala para caracterizar la isoforma más expresada del gen. La comparativa de la isoforma proteómica más expresada coincide con la de dos métodos ortólogos analizados. Uno basado en la conservación de función y estructura, y el otro basado en anotaciones genómicas corregidas por expertos. Los resultados muestran la tendencia hacia la expresión de una sola isoforma, independientemente del tejido, y confirman la idoneidad de APPRIS para la predicción de isoformas principales.The manual annotation of protein-coding genes is based on many diverse sources of evidence. Most support comes from computational predictions, genomic evidence and experimental expression at transcript level. Finding experimental evidence for the expression of proteins remains a difficult technical challenge, but mass spectrometry technology has advanced considerably in the past two decades, becoming an important tool for genomic annotation projects. Mass spectrometry also enables the refining and validation coding genes and alternative transcripts and detection of novel coding regions. Proteogenomics, a discipline that unites genomics and proteomics requires the development of computational methods and strategies for data analysis on a large scale. The main objective of this thesis was to develop computational methods for processing and analyzing genomic and proteomic data. Several strategies to analyze large-scale proteomic data have been designed to achieve this goal. In the first part workflows designed to search, validate and curate results from a variety of sources of proteomic data were applied as part of a pilot study. The characterization of alternative splice isoforms in human and mouse experiments highlighted three overrepresented groups; specifically, ribonucleoproteins, alternative isoforms generated from homologous exons and those generated from small indels. The pilot study was later extended using a larger experimental proteomic data set. This second analysis confirmed that most genes express a dominant protein and demonstrated that splicing events detected at the protein level rarely break conserved functional domains. The large-scale study confirmed that more than 20% of splice isoforms are generated from homologous exons. Many of these alternative homologous exons are tissue specific and all are remarkably conserved, highlighting their relevance at the cellular level. Finally peptides from eight large-scale proteomic experiments are used to characterize a main experimental isoform. This main proteomics isoform matches those selected by two orthogonal methods, one predicted from conservation and protein functional and structure features, and the other annotated by manual annotators based on genomic evidence. The results show clearly that almost all genes have a principal protein isoform regardless of tissue.Tress, MichaelDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)20162016-02-08doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/672229reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6722292026-06-23T12:46:27Z
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