Efectos de la hipercolesterolemia sobre monocitos/macrófagos y la inmunidad innata
La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La inmensa mayoría de los eventos cardiovasculares incluyendo los síndromes coronarios y accidente cerebrovascular son la causa por la rotura o erosión de las placas de ateroma en la pared arter...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/400218 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/400218 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Malalties cardiovasculars Enfermedades cardiovasculares Cardiovascular diseases Aterosclerosi Aterosclerosis Atherosclerosis Hipercolesterolèmia Hipercolesterolemia Hypercholesteremia Macròfags Macrófagos Macrophages Ciències de la Salut 616.1 |
| Sumario: | La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La inmensa mayoría de los eventos cardiovasculares incluyendo los síndromes coronarios y accidente cerebrovascular son la causa por la rotura o erosión de las placas de ateroma en la pared arterial. La aterosclerosis es una enfermedad compleja dinámica caracterizada por la infiltración de lípidos en la pared arterial y una respuesta inflamación crónica por las células del sistema inmune innato, principalmente monocitos y macrófagos. Los altos niveles circulantes de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son uno de los principales factores de riesgo cardiovasculares en sujetos con hipercolesterolemia familiar (FH), causada principalmente por mutaciones en LDLR afectando el metabolismo de los lípidos, que están en alto riesgo de eventos cardiovasculares prematuros. Actualmente está bien establecida la relevancia de la inflamación en el desarrollo de las placas ateroscleróticas, sin embargo, los efectos de la LDL sobre el fenotipo y la función de las células de la inmunidad innata, como monocitos y macrófagos, no son completamente entendidos. Además, la respuesta inflamatoria en los macrófagos de pacientes con HF (de SAFEHEART cohorte) y su asociación con la exposición de por vida a niveles altos de LDLc no se ha estudiado. En esta tesis, nosotros investigamos el efecto de los niveles aterogénicas LDL sobre los monocitos humanos y se demostró que la LDL facilita la diferenciación de los monocitos en macrófagos a través de un proceso que implica una expresión potenciada de moléculas de adhesión celular y la regulación disminuida de efectores de apoptosis que regulan la anoikis en el estadio temprano del macrófago. Esto sugiere un papel relevante de la LDL en la relación entre los lípidos, la inmunidad innata y la aterosclerosis. En pacientes FH, hemos demostrado que LRP5, receptor activo de internalización de lípidos, está incrementado en las células de la inmunidad innata que tiene una baja expresión del LDLR pero que conservan la función de internalización de LDL. La expresión reducida de CD163 en estos macrófagos FH también sugiere menos ateroprotección. También muestran que los macrófagos derivados de monocitos de pacientes con FH tratados de acuerdo a las guías tienen un fenotipo pro-inflamatorio sostenido, que se caracteriza por un aumento de la expresión de receptores de quimioquinas CCR3, CCR4, CXCR1 y una baja regulación de miR-505-3p, moléculas relacionadas con respuesta inflamatoria. El efecto es dependiente de la edad del paciente, lo que sugiere un patrón inflamatorio crónica en las células de la inmunidad innata que está relacionado con los cambios epigenéticas inducidos por la exposición de por vida a niveles altos de LDL. |
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