Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics

Programa de Doctorat Medicina

Detalhes bibliográficos
Autor: Cortès i Saladelafont, Elisenda
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2020
País:España
Recursos:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/669894
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10803/669894
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Neurotransmissors
Neurotransmisores
Neurotransmitters
Neurotransmissió
Neurotransmisión
Neural transmission
Neurobiologia del desenvolupament
Neurobiología del desarrollo
Developmental neurobiology
Metabolisme
Metabolismo
Metabolism
Ciències de la Salut
616.8
id ES_79209dad099cf09f404bb2ddbfbd466a
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/669894
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
title Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
spellingShingle Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
Cortès i Saladelafont, Elisenda
Neurotransmissors
Neurotransmisores
Neurotransmitters
Neurotransmissió
Neurotransmisión
Neural transmission
Neurobiologia del desenvolupament
Neurobiología del desarrollo
Developmental neurobiology
Metabolisme
Metabolismo
Metabolism
Ciències de la Salut
616.8
title_short Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
title_full Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
title_fullStr Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
title_full_unstemmed Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
title_sort Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtrics
dc.creator.none.fl_str_mv Cortès i Saladelafont, Elisenda
author Cortès i Saladelafont, Elisenda
author_facet Cortès i Saladelafont, Elisenda
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv García Cazorla, Àngels
Jordán García, Iolanda
Universitat de Barcelona. Departament d'Obstetrícia i Ginecologia, Pediatria i Radiologia i Medicina Física
dc.subject.none.fl_str_mv Neurotransmissors
Neurotransmisores
Neurotransmitters
Neurotransmissió
Neurotransmisión
Neural transmission
Neurobiologia del desenvolupament
Neurobiología del desarrollo
Developmental neurobiology
Metabolisme
Metabolismo
Metabolism
Ciències de la Salut
616.8
topic Neurotransmissors
Neurotransmisores
Neurotransmitters
Neurotransmissió
Neurotransmisión
Neural transmission
Neurobiologia del desenvolupament
Neurobiología del desarrollo
Developmental neurobiology
Metabolisme
Metabolismo
Metabolism
Ciències de la Salut
616.8
description Programa de Doctorat Medicina
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020
2020
2020
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/669894
url http://hdl.handle.net/10803/669894
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 362 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869411324777201664
spelling Sistemes de neurotransmissió en trastorns neuropediàtricsCortès i Saladelafont, ElisendaNeurotransmissorsNeurotransmisoresNeurotransmittersNeurotransmissióNeurotransmisiónNeural transmissionNeurobiologia del desenvolupamentNeurobiología del desarrolloDevelopmental neurobiologyMetabolismeMetabolismoMetabolismCiències de la Salut616.8Programa de Doctorat MedicinaLa neurotransmissió és el procés funcional bàsic de comunicació neuronal, i té lloc a través de l’alliberament dels neurotransmissors a l’espai sinàptic. Els defectes clàssics monogènics dels neurotransmissors inclouen els trastorns del metabolisme, degradació i transport de les monoamines (o el seu cofactor la tetrahidrobiopterina –BH4-), el GABA, la glicina i la serina, majoritàriament. Recentment també s’inclouen altres neurotransmissors com l’acetilcolina o l’ATP, i els trastorns astrocitaris o dels gliotransmissors. Les manifestacions clíniques es troben dins de l’espectre de les sinaptopaties, i es solen caracteritzar per discapacitat intel·lectual, epilèpsia, trastorns del moviment o símptomes neuropsiquiàtrics. Poden debutar en qualsevol edat de la vida, però característicament solen ser malalties neuropediàtriques que repercuteixen en el neurodesenvolupament, i que per tant, debuten en els primers anys de la vida. El treball que es presenta en aquesta tesi fa referència a: A) els defectes monogènics clàssics dels neurotransmissors, i B) els defectes de la fisologia sinàptica. A. En el primer treball es realitza una presentació del primer grup internacional dedicat a l’estudi de les malalties dels neurotransmissors, l’International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD), s’actualitza quina ha estat la seva activitat aquests darrers anys i el resultat principal en forma del primer registre internacional de pacients. En el següent treball, es presenta la segona guia de pràctica clínica d’un grup de defectes dels neurotransmissors: els defectes síntesi o reciclatge de la tetrahidrobiopterina (BH4). B. Els defectes de la fisiologia sinàptica implicarien totes aquelles malalties responsables d’alterar el procés de neurotransmissió i la biodisponibilitat/homeòstasi del neurotransmissor a l’espai sinàptic. En el següent treball es proposa una nova categoria de malaltia basada en el cicle biològic de la vesícula sinàptica, centrades en el terminal presinàptic de la neurona. Inclouria defectes en la formació de novo de la vesícula sinàptica al soma neuronal, el transport, maduració, exocitosi i reciclatge. Es proposa una categorització en quatre grups fenotípics: encefalopatia epilèptica, trastorns del moviment, discapacitat intel·lectual sindròmica i no-sindròmica, i trastorns neuromusculars. A propòsit de les malalties de la vesícula sinàptica, el següent treball presenta diferents pacients amb mutació en el gen DNAJC6, que codifica per l’auxilina 1 i participa en l’endocitosi de la vesícula sinàptica. El fenotip d’aquests pacients és en forma de discapacitat intel·lectual i distonia-parkinsonisme juvenil progressiva. S’estudia el líquid cefalorraquidi i fibroblasts, i s’analitzen l’auxilina 1, la ciclina-G associada a quinasa (GAK), i diferents proteïnes sinàptiques. Es conclou que hi ha una especial vulnerabiliat de l’homeòstasi dopaminèrgica, amb un augment probablement compensatori de la GAK. El següent treball descriu una pacient amb mutació en el gen DLP1, que també implica la neurotransmissió dopaminèrgica, tot codificant una proteïna que participa de l’endocitosi de la vesícula sinàptica i la fissió mitocondrial. El darrer treball amplia els defectes de la neurotransmissió centrant-se en el GABA. Es presenta una cohort de 85 pacients amb diferents malalties neuropediàtriques, i s’analitza la fracció de GABA lliure i monoamines en líquid cefalorraquidi. Es reporta una especial vulnerabilitat de la neurotransmissió GABAèrgica en tota la cohort en fins a un 44% dels casos (davant del 20% de defectes de les monoamines), i especialment en els errors congènits del metabolisme. Finalment, els annexos presenten la feina realitzada al llarg de tots aquests anys i amb la difusió d’aquests grups de malalties a través de les reunions amb famílies i amb professionals, i de la creació d’una pàgina web. D’aquesta manera, s’aconsegueix tancar el cercle que va des del pacient, a l’estudi de la seva malaltia de base i el defecte molecular, i el retorn al pacient a través del contacte estret amb les associacions de famílies i la comunitat científica.Neurotrasmission is the basic functional process devoted to neuronal communication, that takes place in the synaptic cleft. Classical neurotransmitter defects include disorders of the synthesis, metabolism or transport of monoamines (mainly dopamine and serotonin, but also adrenalin and noradrenalin), aminoacids (such as GABA and glutamate, but also serine and glycine, among others), or other molecules identified in the last decades as having a role in neurotransmission (i.e. ATP, lactate or acetylcholine). Main clinical symptoms manifest in the form of global developmental delay and intellectual disability, movement disorders, neuropsychiatric symptoms and epilepsy, all in the spectrum of synaptopathies. The current thesis encompasses: A) 2 publications related to the classical neurotransmitter defects; and B) 4 publications related to disorders of the synaptic physiology and neurotransmission (that influence the process of neurotransmission, its homeostasis and the biodisponibility of the neurotransmitter in the synaptic cleft, not directly related to synthesis, transport or metabolism defects), all of them focused in the presynaptic terminal. A. The former include: 1) the first publication of the International Working Group for Neurotransmitter Related Disorders (iNTD: http://intd-online.org/) and the initiation of the international registry for patients with neurotransmitter defects, as well as 2) the first clinical guidelines related to tetrahydrobiopterin synthesis and regeneration disorders. B. The latter include: 1) a proposal for a new category of presynaptic disorder, focused on the synaptic vesicle cycle; 2) a cohort of patients carrying DNAJC6 mutations, that encode the protein auxilin 1 (implicated in the endocytosis of the synaptic vesicle), and the secondary dopaminergic disruption in these patients, studied in cerebrospinal fluid (CSF) and fibroblasts; 3) a patient with DLP1 mutation, that encodes dynamin-like protein 1, implicated in the mitochondrial and peroxisomal fission, as well as the endocytosis of the synaptic vesicle; and finally, 4) a cohort of 85 patients with different neuropediatric disorders, in whom free GABA levels were studied in CSF, revealing a special vulnerability of GABA levels compared to monoamine levels, especially in the group of inborn errors of metabolism. Finally, the annexes of the thesis reveal the dissemination of the work among the scientific communities and the empowering of families.Universitat de BarcelonaGarcía Cazorla, ÀngelsJordán García, IolandaUniversitat de Barcelona. Departament d'Obstetrícia i Ginecologia, Pediatria i Radiologia i Medicina Física202020202020info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion362 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/669894TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6698942026-06-14T12:46:07Z
score 15,301603

Registos relacionados