Mecanismos de resistencia a tratamiento dirigido en cáncer de mama HER2 positivo metastásico
El tractament del càncer de mama metastàtic (CMM) HER2 positiu es basa en l'ús de diversos fàrmacs anti-HER2 que, administrats tant en monoteràpia com combinats amb quimioteràpia i hormonoteràpia, han demostrat millorar el pronòstic de les pacients. Tanmateix, la majoria progressen a aquestes t...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/694451 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/694451 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Càncer de mama HER2 positiu HER2-positive breast cancer Cáncer de mama HER2 positivo Ciències de la Salut 616 |
| Resumo: | El tractament del càncer de mama metastàtic (CMM) HER2 positiu es basa en l'ús de diversos fàrmacs anti-HER2 que, administrats tant en monoteràpia com combinats amb quimioteràpia i hormonoteràpia, han demostrat millorar el pronòstic de les pacients. Tanmateix, la majoria progressen a aquestes teràpies amb el temps. L'estudi de l'ADN circulant tumoral en plasma (ctDNA) es presenta com una eina emergent per identificar alteracions genòmiques que poden estar associades a mecanismes de resistència o sensibilitat als tractaments. L'objectiu principal d'aquest projecte és analitzar els mecanismes de resistència primària i adquirida als tractaments anti-HER2 mitjançant l'avaluació de les alteracions genòmiques en teixit tumoral i en ctDNA utilitzant les plataformes de seqüenciació de nova generació (NGS) panell VHIO-300 i Guardant360 VHIO, respectivament. Addicionalment, es busca determinar la concordança d'aquestes alteracions entre ambdós tipus de mostres i avaluar l'amplificació del gen ERBB2 en ctDNA com a predictor de resposta al tractament, així com la rendibilitat de les biòpsies de teixit per generar xenoinnerts derivats de pacients (PDX). L'estudi adopta un enfocament ambispectiu i es du a terme amb una cohort consecutiva de pacients diagnosticades amb CMM HER2 positiu, que han estat prospectivament identificades a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron. Es recullen dades clíniques de les pacients, que inclouen informació demogràfica, característiques del tumor, tractaments rebuts i resultats. Les alteracions genòmiques són analitzades mitjançant NGS en mostres de teixit i plasma, mentre que l'expressió de HER2 es determina a través de tècniques d'immunohistoquímica i hibridació in situ. Per a l'anàlisi estadística, s'utilitzen freqüències i percentatges per a variables categòriques, i mitjana, desviació estàndard, mediana, rang i rang interquartílic per a variables contínues. S'utilitza el mètode de Kaplan-Meier per a l'anàlisi de supervivència i models de riscos proporcionals de Cox per determinar les variables pronòstiques. En l'anàlisi genòmic, s'apliquen models lineals generals per relacionar variables numèriques, així com proves de Wilcoxon per comparar grups. Els resultats inclouen un total de 107 pacients amb 608 mostres de plasma, de les quals se'n van seleccionar 39 amb mostres aparellades (teixit i plasma) per a l'anàlisi. Les pacients incloses van presentar una mediana d'edat de 49 anys i van rebre una mitjana de 6 línies de tractament. S'observa que la mediana del temps fins a la progressió és de 5,7 mesos i la mediana de supervivència global és de 61 mesos. Les anàlisis genòmiques no revelen alteracions específiques associades a resistència primària o adquirida als tractaments, exceptuant una relació estadísticament significativa de mutacions en PTEN i l'amplificació de RAF1 amb la resistència primària al fàrmac T-DM1. Quant a la concordança, es detecta una alta coincidència (78%) per a mutacions patogèniques i probablement patogèniques entre teixit i ctDNA, però una menor concordança per a amplificacions (61%) i variants de significat incert (32%). És rellevant assenyalar que l'amplificació de ERBB2 identificada per NGS no s'ha correlacionat amb el benefici en els tractaments estudiats. Addicionalment, es generen models de PDX amb una taxa d'èxit del 26,5%, encara que s'observa discordança en la correlació de resposta a tractament entre un model PDX i la pacient de la qual provenia. En conclusió, l'estudi estableix que la biòpsia líquida té un abast limitat en la detecció d'alteracions genòmiques relacionades amb la resistència a tractaments anti-HER2. Malgrat l'alta concordança en certes mutacions trobades en teixit i plasma, la complexitat biològica subjacent a la resistència probablement requereix una aproximació més integral que inclogui anàlisis addicionals d'ARN, epigenètica i proteòmica, a més de factors del microambient tumoral i la resposta immune. |
|---|