In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of irosustat, a steroidal sulfatase inhibitor
[cat] Irosustat és un inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal, de primera generació, actualment en desenvolupament per al tractament del càncer dependent d'hormones. Els objectius d'aquest treball van ser estudiar el metabolisme in vitro d'irosustat, incloent el seu perfil m...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2013 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositório: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/47253 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/47253 http://hdl.handle.net/10803/124483 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Interaccions dels medicaments Metabolisme dels medicaments Drug interactions Drugs metabolism |
| Resumo: | [cat] Irosustat és un inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal, de primera generació, actualment en desenvolupament per al tractament del càncer dependent d'hormones. Els objectius d'aquest treball van ser estudiar el metabolisme in vitro d'irosustat, incloent el seu perfil metabòlic en microsomes hepàtics i hepatòcits, les diferències entre espècies, així com la identificació dels principals metabòlits. I també predir les possibles interaccions fàrmac-fàrmac entre irosustat i possibles medicaments administrats de forma concomitant, a través de la investigació in vitro dels enzims que participen en el metabolisme de irosustat i el seu potencial d'inhibició / inducció dels principals enzims metabolitzants de fàrmacs. La interacció dels inhibidors de l'aromatasa en el metabolisme in vitro del irosustat també es va estudiar. Irosustat és extensament metabolitzat in vitro, mostrant perfils metabòlics similars entre rates, gossos, micos i humans (ambdós sexes). En microsomes de fetge, el gos va ser l'espècie que metabolitza irosustat de forma més similar al metabolisme en humans. 667-coumarin es va formar per degradació, però també per hidròlisi enzimàtica no dependent de NADPH, probablement catalitzada per la sulfatasa esteroidal microsomal. Es van trobar grans diferències entre els perfils metabòlics de microsomes hepàtics i de hepatòcits, significant que tant enzims de fase I com de fase II contribueixen al metabolisme del irosustat. Els principals metabòlits formats pels microsomes de fetge van ser monohidroxilats del irosustat i de la 667-coumarin, mentres que en hepatòcits van ser conjugats glucurònids i sulfats de 667-coumarin i d'alguns dels seus metabòlits monohidroxilats. Els principals enzims del citocrom P450 involucrats en la transformació del irosustat van ser CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, i CYP2E1. D'altra banda, diversos enzims de fase II (UDP-glucuronosiltransferasas i sulfotransferasas) eren capaços de conjugar molts dels metabòlits de irosustat i 667-coumarin, però, les isoformes clínicament rellevants no es van poden dilucidar. Irosustat inhibeix les activitats dels CYP1A2 i CYP2C19 en microsomes de fetge humà a través de la formació de 667-coumarin. Es recomanen estudis clínics addicionals d'interacció entre irosustat i substrats del CYP1A2. Pel CYP2C19, aquesta inhibició va augmentar amb l'avaluació en hepatòcits humans, tot i que no va ser causada per la repressió de l'expressió del gen CYP2C19. Per tant, es recomanen experiments mecanistics addicionals o estudis de seguiment amb avaluació clínica. Irosustat no inhibeix CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A4 ni UGT2B7. Tampoc indueix CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5, a concentracions clínicament rellevants. Els resultats dels microsomes hepàtics humans van indicar que no s'espera canvis en la farmacocinètica del irosustat com a resultat de la inhibició del seu metabolisme en els casos d'administració concomitant d’inhibidors de l’aromatase: letrozole, anastrozole, o exemestane. |
|---|