Mitochondrial respiration fuels adaptive immune responses: from immune synapse formation to T cell differentiation

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 22 de abril de 2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Baixauli Celda, Francesc
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/672846
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/672846
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Microorganismos patógenos - Tesis doctorales
Sinapsis - Tesis doctorales
Mitocondrias - Biogénesis - Tesis Doctorales
Medicina
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spelling Mitochondrial respiration fuels adaptive immune responses: from immune synapse formation to T cell differentiationBaixauli Celda, FrancescMicroorganismos patógenos - Tesis doctoralesSinapsis - Tesis doctoralesMitocondrias - Biogénesis - Tesis DoctoralesMedicinaTesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 22 de abril de 2016Defense against pathogenic microorganisms requires extensive communication between cells of the innate and adaptive immune system. T cell recognition of an antigen in the surface of an antigen-presenting cell (APC) leads to the formation of a specialized membrane-based structure at the interface of the APC and the T lymphocyte that favor transient cell-cell communication. This molecular assembly, termed immune synapse (IS) is a highly dynamic structure where polarized macromolecular components such as T cell receptors, adhesion molecules, cytoskeletal components and related organelles, orchestrate the early events of T cell activation. Following IS formation and T cell activation, T cells undergo a process of rapid clonal expansion and differentiation that give rise to the different types of effector and memory T cells. Immune signals and key metabolic cues present in the inflammatory milieu drive the expression of ‘lineage-specific’ transcription factors that ultimately guide the development of the different effector T cell subsets, which produce a specific repertoire of cytokines that determine the nature of the immune response and avoid autoimmune diseases. In this work, we have addressed the role of mitochondria in the regulation of adaptive immune responses. Our results uncover a fundamental role of mitochondria in almost every step of T cell function, starting with the control of IS organization and early TCR signaling to T cell differentiation, cytokine production and regulation of the outcome of immune responses. By regulating IS organization and the balance between OXPHOS and glycolysis, mitochondria provide a metabolic context appropriate for efficient regulation of inflammatory responses. In addition, we demonstrate a functional crosstalk of mitochondria and the biogenesis and function of endolysosomal compartment, linking for the first time mitochondrial deficiencies with lysosomal storage disorders.La defensa contra los microorganismos patógenos requiere una amplia comunicación entre las células del sistema inmune innato y adaptativo. El reconocimiento por parte de las células T de un antígeno en la superficie de una célula presentadora de antígeno promueve la formación de una estructura altamente especializada que favorece la comunicación transitoria célula-célula. Este conjunto, denominado sinapsis inmune, es una estructura altamente dinámica donde se polarizan diversos componentes macromoleculares; como los receptores de células T (TCR), moléculas de adhesión, componentes del citoesqueleto y orgánulos contiguos, orquestando así los primeros acontecimientos de la activación de la célula T. Posteriormente a la formación de la sinapsis inmune y la activación de las células T, estas experimentan un proceso de rápida expansión clonal y diferenciación, dando lugar a los diferentes tipos de células T efectoras y de memoria. Las distintas señales inmunes y metabólicas presentes en el nicho inflamatorio promueven la expresión de factores de transcripción específicos de los diferentes linajes celulares Estos factores de transcripción guían el desarrollo de los diferentes subconjuntos de células T efectoras, productoras de un repertorio de citoquinas que determinan la naturaleza de la respuesta inmune y evitan la aparición de enfermedades autoinmunes. En este trabajo hemos abordado el papel de la mitocondria en la regulación de la respuesta inmune adaptativa. Nuestros resultados revelan un papel fundamental de las mitocondrias en casi todos los pasos de la función de las células T, comenzando con el control de la organización de la sinapsis inmune y la señalización temprana del TCR, hasta su diferenciación, la producción de citoquinas y el control final de la respuesta inmune. Mediante la regulación de la sinapsis inmune y del balance entre la fosforilación oxidativa y la glicólisis, las mitocondrias proporcionan un contexto metabólico adecuado para la regulación eficaz de la respuesta inflamatoria. Además, demostramos la existencia de una comunicación funcional entre las mitocondrias y la biogénesis y función del compartimento endolisosomal, relacionando por primera vez deficiencias mitocondriales con los trastornos de depósito lisosomal.Sánchez Madrid, FranciscoMittelbrunn Herrero, MaríaDepartamento de BioquímicaFacultad de Medicina20162016-04-22doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/672846reponame:Biblos-e Archivo. 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