The role of activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) in endometrial cancer progression and dissemination
El carcinoma endometrial (CE) es el tumor infiltrante más común del tracto genital femenino y el cuarto en la mujer en países desarrollados, siendo la tipología endometrioide (CEE) la más frecuente. El 80% de las pacientes son diagnosticadas cuando el tumor sigue localizado en el útero, presentado u...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/403809 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/403809 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer d'endometri Cáncer de endometrio Endometrial cancer ALCAM Metàstasi Metástasis Metastasis Ciències Experimentals 00 |
| Sumario: | El carcinoma endometrial (CE) es el tumor infiltrante más común del tracto genital femenino y el cuarto en la mujer en países desarrollados, siendo la tipología endometrioide (CEE) la más frecuente. El 80% de las pacientes son diagnosticadas cuando el tumor sigue localizado en el útero, presentado una supervivencia a los 10 años que alcanza el 80%. Sin embargo, un número pequeño aunque relevante de estas pacientes recurren. Por ello, es de vital importancia encontrar marcadores para predecir la recidiva en esas pacientes para las cuales no se conoce un factor de riesgo suficientemente robusto. El 20% restante de las pacientes son diagnosticadas en una etapa más avanzada y presentan invasión miometrial, siendo este proceso uno de los factores de riesgo más relevantes y significativamente asociado a la recurrencia. La progresión del cáncer combina múltiples procesos que implican a moléculas de adhesión celular. Su expresión aberrante se relaciona con: pérdida de adhesión célula-célula, disgregación de las células tumorales de la lámina propia y adquisición de un fenotipo invasivo y migratorio. ALCAM, miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, participa en interacciones homotípicas y heterotípicas entre células adyacentes. Su expresión se ha relacionado con la progresión de distintos tipos de cáncer, aunque su función sigue sin conocerse. Esta tesis se centra en dos objetivos: (i) el estudio de ALCAM como marcador de recurrencia en CEE y su función en la progresión tumoral; (ii) la caracterización de los mecanismos moleculares asociados a ALCAM en el frente superficial e invasivo del tumor y en el proceso de infiltración miometrial. Un estudio multicéntrico retrospectivo en 174 tumores primarios de CEE evidenció que ALCAM es un marcador independiente de recurrencia en los estadios tempranos de la enfermedad. Además, el silenciamiento de ALCAM in vitro e in vivo mostró una disminución en la migración celular, la invasión y una reducción significativa del tamaño tumoral primario así como de las metástasis loco-regionales. Análisis de expresión génica evidenciaron las funciones más alteradas asociadas a la inhibición de ALCAM: la motilidad, la invasión, y las funciones de ensamblaje y organización celular. FLNB, TXNRD1 y LAMC2, se validaron como genes efectores implicados en las funciones mediadas por ALCAM. Por otro lado, se estudió la expresión de ALCAM en el frente superficial e invasivo del tumor en 116 tumores primarios de CEE, así como su relación con marcadores epiteliales y mesenquimales relevantes en el CE. Se utilizó un anticuerpo que reconocía la región extracelular de ALCAM, permitiendo la detección de la proteína no-clivada en la superficie celular. Se observó que mientras en el área superficial, ALCAM-extracelular correlaciona con el complejo E-cadherina/β-catenina, en el invasivo, esta correlación se establece con los marcadores mesenquimales COX-2, MMP-9 y ETV5. La correlación negativa significativa entre ALCAM y MMP-9 se observa en tres cohortes específicas, tumores moderadamente-pobremente diferenciados, tumores con invasión miometrial >50% y tumores ETV5-positivos, todos ellos asociados con un peor pronóstico. Además, en el frente invasivo, la negatividad de ALCAM-extracelular resultó un marcador pronóstico independiente de invasión miometrial. Junto a estos hallazgos a nivel tisular, se confirma en aspirados uterinos el papel de ALCAM-soluble como marcador de infiltración miometrial y una correlación significativa positiva de las expresiones de MMP-9 y ALCAM-soluble para estos tumores no bien diferenciados, indicando la existencia de un clivaje de la proteína. Los modelos in vitro e in vivo demostraron, mediante la recuperación de la expresión de la proteína entera, su participación en la adhesión y la migración celular colectiva, sugiriendo que la invasión tumoral requiere la existencia de un “switch” dinámico y adaptativo entre la expresión de ALCAM en la superficie celular y su clivaje por MMP-9. |
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