Elucidating the molecular pathways in colorectal cancer initiation

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-09-2024

Bibliographic Details
Author: Herranz Montoya, Irene
Format: doctoral thesis
Publication Date:2024
Country:España
Institution:Universidad Autónoma de Madrid
Repository:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Language:English
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/716304
Online Access:http://hdl.handle.net/10486/716304
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Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Elucidating the molecular pathways in colorectal cancer initiationHerranz Montoya, IreneBiociencias MolecularesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-09-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-03-2026El cáncer colorrectal es el segundo tipo de cáncer que más muertes causa en el mundo. Su desarrollo se ha modelado mediante una progresión de distintas etapas. Los pólipos se originan por mutaciones en APC, y pueden progresar a tumores más malignos adquiriendo más mutaciones secuenciales. A pesar de los recientes avances en el campo, los mecanismos moleculares que llevan a la iniciación tumoral y a la adquisición de más mutaciones no se han estudiado con detalle. Usando modelos de cáncer colorrectal basados en la activación de la vía de WNT, hemos revelado que la disminución de p53 mediada por c-Myc tiene un papel fundamental en el inicio del proceso tumoral. Aumentar los niveles de p53 mediante distintas estrategias, como la disminución genética del oncogén URI (prefoldina no convencional interactora de RPB5), que es una diana de c-Myc, previene el cáncer colorrectal. Mecanísticamente, c-Myc aumenta los niveles de URI, que promovería la degradación proteasomal de p53. Además, la pérdida de URI induce daño en el ADN al ser necesaria para la formación del complejo de la subunidad catalítica de la kinasa dependiente de ADN, impidiendo el mecanismo de empalme de extremos no homólogos (NHEJ) para la reparación de daño en el ADN, y por tanto, la pérdida de URI también contribuye así a elevar los niveles de p53. En línea con estos resultados, la sobreexpresión de URI se correlaciona con la expresión de c-Myc y genes relacionados, y con un peor pronóstico especialmente en el subtipo 2 del consenso molecular de pacientes. En conclusión, nuestros datos revelan un modelo genético de dos hits que controla la iniciación del cáncer de colon, donde la degradación de p53 a nivel de proteína está controlada por el eje de c-Myc/URI, un mecanismo esencial que contribuye a la iniciación del proceso tumoral y a la adquisición de mutaciones secuenciales necesarias para el desarrollo de tumores agresivos en el cáncer de colonThis work was supported by the State Research Agency (AEI, 10.13039/501100011033) from the Spanish Ministry of Science and Innovation (PID2021-122695OB-I00), co-funded by European Regional Development Fund (ERDF)Djouder, NabilDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasRodríguez Pombo, PilarCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)20242024-09-20doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/716304reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengembargoed accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_f1cfAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7163042026-06-23T12:46:27Z
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