Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central

La via de la PI3K/PKB juga un paper molt important en el sistema nerviós central durant el desenvolupament neuronal. PDK1 és la màster quinasa que s'encarrega de coordinar les diverses senyals de la PI3K, regulant diferencialment l'activació de diferents AGC quinases. A fi d'estudiar...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Cordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:catalán
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:137914
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/137914
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:PDK1
PIF-pocket
Development neuronal
Desarrollo neuronal
Desenvolupament neuronal
id ES_6dfd536f59e813dfe558e5900e76d109
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:137914
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
title Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
spellingShingle Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
Cordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955
PDK1
PIF-pocket
Development neuronal
Desarrollo neuronal
Desenvolupament neuronal
title_short Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
title_full Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
title_fullStr Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
title_full_unstemmed Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
title_sort Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós central
dc.creator.none.fl_str_mv Cordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955
author Cordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955
author_facet Cordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular
Bayascas Ramírez, José Ramón
dc.subject.none.fl_str_mv PDK1
PIF-pocket
Development neuronal
Desarrollo neuronal
Desenvolupament neuronal
topic PDK1
PIF-pocket
Development neuronal
Desarrollo neuronal
Desenvolupament neuronal
description La via de la PI3K/PKB juga un paper molt important en el sistema nerviós central durant el desenvolupament neuronal. PDK1 és la màster quinasa que s'encarrega de coordinar les diverses senyals de la PI3K, regulant diferencialment l'activació de diferents AGC quinases. A fi d'estudiar el paper de PDK1 al sistema nerviós central, vàrem generar dos models de ratolí que presentaven mutats dos dominis funcionals d'aquesta quinasa: el PH-domain i el PIF-pocket. En aquesta tesi es desenvolupa la caracterització del model de ratolí knock-in condicional que expressa la mutació L155E de PDK1 a sistema nerviós central. Aquesta mutació resulta en la inhabilitació del domini PIF-pocket de PDK1 i per tant en una disrupció del mecanisme d'activació de totes les AGC quinases que no presenten PH-domain, com són RSK, SGK i S6K, però no PKB. La manca d'activació d'aquestes quinases no resulta essencial per les respostes de supervivència i viabilitat cel·lular, però sí que impedeix el correcte desenvolupament neuronal, el que es tradueix en un dèficit de la polarització i diferenciació neuronal. Els defectes en aquests processos neuronals resulten en una reducció de la mida cerebral i en alteracions fisiològiques de regions del cervell com el còrtex o l'hipocamp. Aquestes alteracions impliquen una reducció en la connectivitat neuronal i en la comunicació entre interneurones gabaèrgiques i neurones piramidals, possiblement causada per dèficits en els processos de migració durant el desenvolupament. Tot això condueix a un model de ratolí que presenta alterada la seva conducta davant l'estrès i emula els símptomes negatius i cognitius de trastorns psiquiàtrics com l'esquizofrènia. Aquests resultats mostren la rellevància de PDK1, orquestrant la via de la PI3K, tant durant el desenvolupament neuronal com en la consolidació del correcte funcionament del cervell.
publishDate 2015
dc.date.none.fl_str_mv 2
2015-01-01
2015
2015-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/137914
url https://ddd.uab.cat/record/137914
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
cat
language_invalid_str_mv Catalán
language cat
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869410392721063936
spelling Caracterització dels ratolins knockin condicional de PDK1 que expressen la mutació L155E a sistema nerviós centralCordón Barris, Lluís|||0000-0002-6589-5955PDK1PIF-pocketDevelopment neuronalDesarrollo neuronalDesenvolupament neuronalLa via de la PI3K/PKB juga un paper molt important en el sistema nerviós central durant el desenvolupament neuronal. PDK1 és la màster quinasa que s'encarrega de coordinar les diverses senyals de la PI3K, regulant diferencialment l'activació de diferents AGC quinases. A fi d'estudiar el paper de PDK1 al sistema nerviós central, vàrem generar dos models de ratolí que presentaven mutats dos dominis funcionals d'aquesta quinasa: el PH-domain i el PIF-pocket. En aquesta tesi es desenvolupa la caracterització del model de ratolí knock-in condicional que expressa la mutació L155E de PDK1 a sistema nerviós central. Aquesta mutació resulta en la inhabilitació del domini PIF-pocket de PDK1 i per tant en una disrupció del mecanisme d'activació de totes les AGC quinases que no presenten PH-domain, com són RSK, SGK i S6K, però no PKB. La manca d'activació d'aquestes quinases no resulta essencial per les respostes de supervivència i viabilitat cel·lular, però sí que impedeix el correcte desenvolupament neuronal, el que es tradueix en un dèficit de la polarització i diferenciació neuronal. Els defectes en aquests processos neuronals resulten en una reducció de la mida cerebral i en alteracions fisiològiques de regions del cervell com el còrtex o l'hipocamp. Aquestes alteracions impliquen una reducció en la connectivitat neuronal i en la comunicació entre interneurones gabaèrgiques i neurones piramidals, possiblement causada per dèficits en els processos de migració durant el desenvolupament. Tot això condueix a un model de ratolí que presenta alterada la seva conducta davant l'estrès i emula els símptomes negatius i cognitius de trastorns psiquiàtrics com l'esquizofrènia. Aquests resultats mostren la rellevància de PDK1, orquestrant la via de la PI3K, tant durant el desenvolupament neuronal com en la consolidació del correcte funcionament del cervell.The PI3K/PKB signalling pathway plays an indispensable role in the central nervous system during neuronal development. PDK1 is the master kinase which orchestrates the PI3K signals by regulating the activation of AGC kinases. In order to elucidate the role of PDK1 in the central nervous system, two conditional knockin mice models were generated based on the disruption of two functional domains of PDK1 that are essential for substrate activation: the PH-domain and the PIF-pocket. In this thesis, I generated and characterized the brain-specific PDK1 conditional knockin mice which express the L155E mutation within the nervous system. This mutation disrupts the PDK1 PIF-pocket domain impairing the activation of RSK, SGK and S6K, whereas PKB activation was not affected. Deficits in the PIF-pocket dependent kinases activation were not translated into a significant deregulation of the neuronal survival, whilst neuronal polarization and differentiation were severely impaired. The abnormal neuronal development resulted in microcephaly as well as a huge neuronal circuitry reduction in the cortex and hippocampus brain areas. These physiological alterations broke the communication between the gabaergic and the pyramidal neurons, probably due to a deregulation in the neuronal migration process. Mice expressing the PDK1 L155E mutation in the central nervous system were vulnerable in front of stress insults, with behavioural outputs that reproduced a new model for negative and cognitive symptoms related to psychiatric disorders such as schizophrenia. Altogether, these studies show us the relevance of PDK1, acting as the master kinase involved in PI3K signalling pathway regulation, in neuronal development leading to the appropriate consolidation of cerebral functions.Universitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia MolecularBayascas Ramírez, José Ramón 22015-01-0120152015-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/137914reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaCataláncatopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:1379142026-06-06T12:50:31Z
score 15,300719

Similares en LA Referencia