A novel neuroprotective therapy for acute ischemic stroke: preclinical evidence of remote ischemic conditioning
L'ictus isquèmic és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat en persones adultes a tot el món. Les principals teràpies de revascularització són la trombòlisi endovenosa i la trombectomia mecànica. Malauradament, molts pacients no poden beneficiar-se d'aquestes teràpies a cau...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat de Lleida (UdL) |
| Repositorio: | Repositori Obert UdL |
| OAI Identifier: | oai:repositori.udl.cat:10459.1/463356 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688249 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Ictus Ictus isquèmic Models animals CIR Condicionament isquèmic remot Inflamació Citoprotecció Ictus isquémico Modelos animales Condicionamiento isquémico remoto Inflamación Citoprotección Stroke Ischemic stroke Animal models RIC Remote ischemic conditioning Inflammation Cytoprotection Medicina i Cirurgia Animal 616.8 |
| Sumario: | L'ictus isquèmic és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat en persones adultes a tot el món. Les principals teràpies de revascularització són la trombòlisi endovenosa i la trombectomia mecànica. Malauradament, molts pacients no poden beneficiar-se d'aquestes teràpies a causa d'una finestra terapèutica estreta o de contraindicacions mèdiques. Les teràpies neuroprotectores tenen un gran potencial no només per augmentar els beneficis de les teràpies de reperfusió disponibles, sinó també per proporcionar un procediment mèdic aconsellable per als pacients amb ictus que no poden rebre els tractaments actuals. Un enfocament terapèutic prometedor és el condicionament isquèmic remot (CIR). El CIR consisteix en episodis breus d’isquèmia-reperfusió en un òrgan llunyà, com l'extremitat, que poden proporcionar protecció al cervell isquèmic. Els efectes protectors del CIR poden estar mediats per mecanismes cel·lulars que contraresten nombrosos aspectes de la patogènesi de l'ictus. No obstant, els mecanismes subjacents específics que contribueixen al CIR són complexos i poc coneguts. En aquesta tesi doctoral, vam plantejar la hipòtesi que l'efecte neuroprotector induït pel PerCIR (durant la isquèmia) i PostCIR (després de la isquèmia) en la isquèmia cerebral pot estar associat a un patró cel·lular específic, a la regulació de la resposta inflamatòria i a canvis en el perfil metabolòmic cerebral. Per tant, l'objectiu d'aquest estudi és avaluar els efectes neuroprotectors del PerCIR i PostCIR en un model preclínic de ratolí d'ictus isquèmic. Es va utilitzar un model de ratolí d'isquèmia cerebral focal transitòria mitjançant la compressió de l'artèria cerebral mitja (tMCAO) durant 60 minuts. Els animals es van classificar en: Ictus (tMCAo), Ictus+PerCIR (CIR durant tMCAo) i Ictus+PostCIR (CIR 10 minuts després de tMCAo). El CIR constava de 3 cicles de 5 minuts d'isquèmia i 5 minuts de reperfusió en l'extremitat posterior dreta. Setanta-dues hores després de la reperfusió, es va analitzar el volum de l'infart, la funció neurològica i es va realitzar un examen histològic. A més, es va utilitzar una estratègia in vivo per danyar la funció microglial mitjançant un inhibidor del receptor CSF1R. També es van analitzar múltiples citoquines inflamatòries a la sang perifèrica mitjançant un sistema multiplex. La resposta metabòlica específica del CIR es va estudiar en mostres de plasma i de teixit cerebral mitjançant metabolòmica no dirigida basada en LC-MS juntament amb anàlisis univariants i multivariants. Finalment, es va utilitzar la tècnica de microscòpia LSFM per determinar els efectes del CIR a la vasculatura cerebral. El PerCIR i el PostCIR van reduir significativament la mida de l'infart, van millorar la funció neurològica i van mostrar un patró cel·lular específic i un perfil morfològic a la regió adjacent a l’infart, conduint a la tolerància isquèmica. A més, cada estratègia de CIR va mostrar un perfil específic de citoquines depenent del temps, un perfil metabòlic i va afectar la vasculatura cerebral i la neurogènesi. En conclusió, els nostres resultats van suggerir que el PerCIR i el PostCIR es podrien utilitzar com a noves estratègies neuroprotectores per fer front a lesions isquèmiques. Ambdues estratègies van mostrar diferents vies de senyalització. El PerCIR i el PostCIR van ser teràpies segures, factibles, econòmiques i clínicament rellevants per als pacients amb ictus isquèmic. Aquesta tesi doctoral contribueix a una millor comprensió de l'efecte del CIR després de la isquèmia cerebral. |
|---|