Explorant la interacció entre remodelació lipídica, agregació proteica i alteracions en la microbiota en l'etiopatogènesi de l'Esclerosi Lateral Amiotròfica
L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) engloba un conjunt de síndromes que cursen amb degeneració i pèrdua de motoneurones (MN), determinant una paràlisi muscular progressiva. En totes les seves formes, existeixen alteracions dels sistemes d’homeòstasi lipídica, remodelant la composició del lipidoma...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/690160 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/690160 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | ELA Neurodegeneració Microbiota Neurodegeneración ALS Neurodegeneration Fisiologia 616.8 |
| Sumario: | L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) engloba un conjunt de síndromes que cursen amb degeneració i pèrdua de motoneurones (MN), determinant una paràlisi muscular progressiva. En totes les seves formes, existeixen alteracions dels sistemes d’homeòstasi lipídica, remodelant la composició del lipidoma tissular que podria contribuir a una menor resistència a l’estrès. Els canvis en el lipidoma també poden afectar als sistemes d’homeòstasi proteica resultant en fenòmens d’agregació de proteïnes. Per altra banda, es coneix que la neuroinflamació generada pot coincidir amb alteracions de la microbiota, les quals també podrien contribuir a una major susceptibilitat motoneuronal. En el present treball s’hipotetitza que l’etiopatogenia de l’ELA inclou un deteriorament del sistema d’homeòstasi dels lípids, generant alteracions lipídiques membranals, i s’associarien a canvis en la proteostasi i en el microbioma, contribuint tots ells a una major susceptibilitat a la neurodegeneració. Aquesta hipòtesi s’ha abordat en motoneurones humanes desenvolupades a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC), en el model ratolí G93A i en una anàlisi del microbioma colònic. Els resultats demostren que existeix una relació entre determinants moleculars de l’homeòstasi lipídica cel·lular a MN (SCP2, FADS2, AGPS) i l’agregació patològica de proteïnes (G3BP1 i TDP-43) en l’ELA. A més, s’ha demostrat que, en MN, les disrupcions en l’homeòstasi lipídica s’associen a una agregació de diferents proteïnes que podrien contribuir a la neurodegeneració, en el model preclínic G93A i validat en MN derivades de pacients portadors de mutacions en C9orf72 i FUS. Així doncs, s’ha demostrat una agregació de Rab5/Rab7, SCP2, AGPS, PKCβII, PLCβ1, FADS2, PMP70 i VAPA/VAPB com a nou participant en la fisiopatologia de l’ELA. Tots aquests canvis en l’homeòstasi lipídica, juntament amb situacions d’estrès cel·lular, s’associen a canvis en els contactes mitocondri-reticle endoplasmàtic i alteracions en els peroxisomes. A més, les MN davant d’estrès cel·lular (peròxid d’hidrogen, sorbitol i ARN forà) responen modificant la distribució d’aquestes proteïnes per tal de protegir-se davant de l’agregació proteica posterior. Per últim, s’ha demostrat que els pacients portadors d’ELA poden exhibir alteracions en l’abundància de diferents bacteris, que modularia la progressió de la malaltia. Les troballes d’aquesta tesi subratllen la importància de l'homeòstasi lipídica i la proteostasi en l'etiopatogènia de l'ELA. |
|---|