Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 30-10-2015

Detalles Bibliográficos
Autor: Fernández Estévez, María Ángeles
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/669529
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/669529
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Huntington, Enfermedad de - Tesis doctorales
Medicina
id ES_6417b4b24eac52ae0b5ddfe4ff264db0
oai_identifier_str oai:repositorio.uam.es:10486/669529
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
title Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
spellingShingle Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
Fernández Estévez, María Ángeles
Huntington, Enfermedad de - Tesis doctorales
Medicina
title_short Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
title_full Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
title_fullStr Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
title_full_unstemmed Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
title_sort Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeútica
dc.creator.none.fl_str_mv Fernández Estévez, María Ángeles
author Fernández Estévez, María Ángeles
author_facet Fernández Estévez, María Ángeles
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Mena Gómez, María Ángeles
Departamento de Bioquímica
Facultad de Medicina
dc.subject.none.fl_str_mv Huntington, Enfermedad de - Tesis doctorales
Medicina
topic Huntington, Enfermedad de - Tesis doctorales
Medicina
description Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 30-10-2015
publishDate 2015
dc.date.none.fl_str_mv 2015
2015-10-30
dc.type.none.fl_str_mv doctoral thesis
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
NA
http://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10486/669529
url http://hdl.handle.net/10486/669529
dc.language.none.fl_str_mv Español
spa
language_invalid_str_mv Español
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
instname:Universidad Autónoma de Madrid
instname_str Universidad Autónoma de Madrid
reponame_str Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
collection Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869409620903067648
spelling Protección y mecanismos de muerte en la enfermedad de Huntington: Inducción de autofagia como herramienta terapeúticaFernández Estévez, María ÁngelesHuntington, Enfermedad de - Tesis doctoralesMedicinaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 30-10-2015La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria, autosómica dominante, que se produce por la expansión anómala del triplete CAG, que codifica para glutamina, en la región N-terminal de la proteína huntingtina. Esta enfermedad se caracteriza por presentar síntomas motores, cognitivos y conductuales. La proteína huntingtina mutada se acumula y tiende a formar inclusiones citoplasmáticas y nucleares, altera la transcripción de genes, disminuye la actividad mitocondrial y produce activación de moléculas proapoptóticas. También se produce un aumento en excitotoxicidad, alteración de la función proteasomal, producción de daño oxidativo y alteraciones metabólicas, producido por la acumulación de la huntingtina mutada en el interior celular. Debido a esto decidimos utilizar la estimulación de una de las rutas de eliminación celular de proteínas, la autofagia, como mecanismo terapéutico contra EH. Hemos estudiado en cultivos primarios de fibroblastos de piel humanos, de pacientes sanos y con EH, el efecto de la trehalosa, un inductor de la autofagia, en condiciones basales y tras la inhibición proteasomal con epoxomicina. El estudio revela una disminución de la activación de caspasas, producción de especies reactivas de oxígeno y acumulación de proteínas en fibroblastos EH al tratar con trehalosa, incluso tras la inhibición del proteasoma con epoxomicina. La trehalosa, que incrementa los niveles de LC3 y LAMP2A (marcadores de autofagia), promueve la actividad proteasomal tanto en fibroblastos control como EH, lo que sugiere un importante potencial como herramienta terapéutica en EH. Debido a esto, hemos profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares de la trehalosa en la inducción de autofagia, determinando la implicación de ERK y TFEB en células Hela, aunque dicha vía de señalización no está clara en otros tipos celulares. Dada la importancia de la inducción de la autofagia en el tratamiento de EH, decidimos realizar un screening farmacológico para determinar nuevos moduladores de la autofagia que pudiesen ser utilizados como tratamiento contra EH. El screening reveló al grupo de las fenotiazinas como principal candidato que, tras diversos estudios, mostró un fenotipo bloqueador de la autofagia, produciendo una fusión autofagosoma-lisosoma disfuncional debido a cambios en el pH de los lisosomas. Este efecto en las rutas autofágicas produce la acumulación de proteínas sustrato y muestra la importancia de profundizar aún más en el estudio ya que las fenotiazinas se están utilizando actualmente como fármacos antipsicóticosHuntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder, autosomal dominant, caused by polyglutamine expansion in the CAG triplet in the N-terminal region in the huntingtin protein. This disease is characterized by progressive motor, cognitive and psychiatric deficits. The mutated huntingtin protein accumulates and tend to form cytoplasmic and nuclear inclusions, produces alterations in gene transcription, diminishes the mitochondrion activity and produces activation of proapoptotic molecules. The accumulation of the mutated protein also produces an increase in excitotoxicity, alterations in proteasomal function, oxidative damage and metabolic alterations. Due to this, we decided to stimulate one of the degradation pathways, autophagy, as a therapeutic tool against HD. We have studied the trehalose effect, an autophagy inducer, in primary cultures of human skin fibroblasts from healthy and HD patients, in basal conditions and after proteasomal impairment with epoxomicine. The study reveals a decrease in the activation of caspases, in production of reactive oxygen species and protein accumulation in HD fibroblasts after treating the cells with trehalose, even after proteasomal inhibition with epoxomicine. Trehalosae which increases LC3 and LAMP2A levels (autophagy markers), promotes proteasomal activity in control and HD fibroblasts, this suggest an important potential as a therapeutic tool in HD. Due to this results, we have got deeper in the study of the molecular mechanisms of trehalose in autophagy induction, determining the implication of ERK and TFEB in Hela cells, although this signalling pathway is not clear in other cell types. The importance of autophagy induction in HD treatment take us to perform a pharmacological screening to determine new autophagy modulators which can be used as a treatment against this disease. The screening showed the phenothiazine group as the main hit and, after some studies, it showed as an autophagy blocker, producing a non-productive autophagosomelysosome fusion due to changes in lysosomal pH. This effect in autophagic pathways produces the accumulation of cargo protein and shows the importance of getting deeper in this study because these drugs are being used nowadays as antipsychotic drugs on patientsMena Gómez, María ÁngelesDepartamento de BioquímicaFacultad de Medicina20152015-10-30doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/669529reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6695292026-06-23T12:46:27Z
score 15.301603

Similares en LA Referencia