Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer

La present tesi doctoral està enfocada al desenvolupament de noves petites molècules dirigides a diferents dianes del càncer. Els descobriments recents sobre la seqüenciació genòmica del càncer han revelat que molts dels gens involucrats en la regulació de la cromatina que modifiquen histones es tro...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Mateo Campins, Patricia
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2018
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/663545
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/663545
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Oncologia
Oncología
Oncology
Dianes farmacològiques
Dianas terapéuticas
Drug targeting
Cromatina
Chromatin
Ciències de la Salut
615
id ES_62cd2ae0c3342ab75b7468d4e1d82d43
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/663545
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
title Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
spellingShingle Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
Mateo Campins, Patricia
Oncologia
Oncología
Oncology
Dianes farmacològiques
Dianas terapéuticas
Drug targeting
Cromatina
Chromatin
Ciències de la Salut
615
title_short Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
title_full Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
title_fullStr Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
title_full_unstemmed Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
title_sort Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncer
dc.creator.none.fl_str_mv Mateo Campins, Patricia
author Mateo Campins, Patricia
author_facet Mateo Campins, Patricia
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Pujol Dilmé, M. Dolors
Pujol Dilmé, M. Dolors
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
dc.subject.none.fl_str_mv Oncologia
Oncología
Oncology
Dianes farmacològiques
Dianas terapéuticas
Drug targeting
Cromatina
Chromatin
Ciències de la Salut
615
topic Oncologia
Oncología
Oncology
Dianes farmacològiques
Dianas terapéuticas
Drug targeting
Cromatina
Chromatin
Ciències de la Salut
615
description La present tesi doctoral està enfocada al desenvolupament de noves petites molècules dirigides a diferents dianes del càncer. Els descobriments recents sobre la seqüenciació genòmica del càncer han revelat que molts dels gens involucrats en la regulació de la cromatina que modifiquen histones es troben sovint mutats en múltiples tipus de càncer. Entre aquests modificadors d'histones, els complexes multiproteics anomenats Polycomb Repressive Complex (PRC) estan implicats en el silenciament epigenètic, alterant principalment l'estructura de la cromatina, la pluripotència de cèl·lules mare i l'expressió de gens específics involucrats en la diferenciació i el desenvolupament cel·lulars. En particular, el component catalític del PRC2 anomenat Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) destaca per la seva sobreexpressió en diversos tipus de càncer i els seus reguladors semblen ser crítics per a la proliferació cel·lular, la formació tumoral i el manteniment de la funció de cèl·lules mare. A més a més, es pretén desenvolupar compostos multidiana que, inhibint enzims essencials per a la progressió i el desenvolupament del càncer, mostrin selectivitat per les cèl·lules cancerígenes amb l'objectiu de reduir els efectes adversos. S'han posat a punt tres rutes sintètiques diferents: la preparació de derivats d'1,4-benzodioxà, la preparació d'intermedis de diarilamina i la preparació de diarilèters. Tots els compostos han estat sintetitzats mitjançant reaccions orgàniques clàssiques, han estat purificats utilitzant tècniques de separació comunes (cromatografia) i la seva elucidació estructural ha estat possible gràcies a les tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), Espectroscòpia de masses (EM) i Espectroscòpia d'Infraroig (IR). Per tal d'avaluar les activitats biològiques dels compostos preparats, els laboratoris Eli Lilly han dut a terme un cribratge d'alt rendiment sobre diferents desordres (càncer, autoimmunitat, neurodegeneració i dolor, malalties endocrines i cardiovasculars, etc.). Addicionalment, s'han realitzat assajos MTT sobre línies cel·lulars d'osteosarcoma, atesa la relació significativa entre l'expressió d'EZH2 i l'augment de l'agressivitat i el mal pronòstic de l'osteosarcoma descrita en diversos estudis. Per tant, una teràpia epigenètica dirigida específicament a l'EZH2 podria constituir una nova aproximació per al tractament de l'osteosarcoma.
publishDate 2018
dc.date.none.fl_str_mv 2018
2018
2020
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/663545
url http://hdl.handle.net/10803/663545
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 322 p.
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869409524779057152
spelling Recerca i caracterització de nous "leads" per al tractament del càncerMateo Campins, PatriciaOncologiaOncologíaOncologyDianes farmacològiquesDianas terapéuticasDrug targetingCromatinaChromatinCiències de la Salut615La present tesi doctoral està enfocada al desenvolupament de noves petites molècules dirigides a diferents dianes del càncer. Els descobriments recents sobre la seqüenciació genòmica del càncer han revelat que molts dels gens involucrats en la regulació de la cromatina que modifiquen histones es troben sovint mutats en múltiples tipus de càncer. Entre aquests modificadors d'histones, els complexes multiproteics anomenats Polycomb Repressive Complex (PRC) estan implicats en el silenciament epigenètic, alterant principalment l'estructura de la cromatina, la pluripotència de cèl·lules mare i l'expressió de gens específics involucrats en la diferenciació i el desenvolupament cel·lulars. En particular, el component catalític del PRC2 anomenat Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) destaca per la seva sobreexpressió en diversos tipus de càncer i els seus reguladors semblen ser crítics per a la proliferació cel·lular, la formació tumoral i el manteniment de la funció de cèl·lules mare. A més a més, es pretén desenvolupar compostos multidiana que, inhibint enzims essencials per a la progressió i el desenvolupament del càncer, mostrin selectivitat per les cèl·lules cancerígenes amb l'objectiu de reduir els efectes adversos. S'han posat a punt tres rutes sintètiques diferents: la preparació de derivats d'1,4-benzodioxà, la preparació d'intermedis de diarilamina i la preparació de diarilèters. Tots els compostos han estat sintetitzats mitjançant reaccions orgàniques clàssiques, han estat purificats utilitzant tècniques de separació comunes (cromatografia) i la seva elucidació estructural ha estat possible gràcies a les tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), Espectroscòpia de masses (EM) i Espectroscòpia d'Infraroig (IR). Per tal d'avaluar les activitats biològiques dels compostos preparats, els laboratoris Eli Lilly han dut a terme un cribratge d'alt rendiment sobre diferents desordres (càncer, autoimmunitat, neurodegeneració i dolor, malalties endocrines i cardiovasculars, etc.). Addicionalment, s'han realitzat assajos MTT sobre línies cel·lulars d'osteosarcoma, atesa la relació significativa entre l'expressió d'EZH2 i l'augment de l'agressivitat i el mal pronòstic de l'osteosarcoma descrita en diversos estudis. Per tant, una teràpia epigenètica dirigida específicament a l'EZH2 podria constituir una nova aproximació per al tractament de l'osteosarcoma.This doctoral thesis focuses on the development of new small molecules against different cancer targets. Recent findings arisen from human cancer genome sequencing have revealed that many genes involved in the regulation of chromatin that modify histones are often mutated in a wide variety of cancers. Among these histone modifiers, multiproteic complexes named Polycomb Repressive Complex (PRC) are implicated in epigenetic silencing mainly affecting the structure of chromatin, stem cell pluripotency and expression of specific genes involved in cell differentiation and development. In particular, the catalytic component of PRC2 called Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) has drawn special attention since its overexpression has been found in several cancer types and its regulators seem to be critical for cellular proliferation, tumour formation and stem cell function maintenance. Moreover, we are looking for multitarget compounds that inhibit essential enzymes for cancer progression and development that show selectiveness against cancerous cells in order to reduce side effects. Three different synthetic routes have been set: preparation of 1,4-benzodioxan derivatives, preparation of diarylamine intermediates and preparation of diarylethers. All compounds have been prepared using classic organic reactions, purified using common separation techniques (chromatography) and their structure elucidation has been carried out through Nuclear Magnetic Resonance (NMR), Mass Spectroscopy (MS) and Infrared Spectroscopy (IS). In order to assess their biological activities, a high throughput screening has been performed at Eli Lilly laboratories over different disorders (cancer, autoimmunity, neurodegeneration and pain, endocrine and vascular diseases, etc.). In addition, MTT assays have been performed in osteosarcoma cell lines since diverse studies suggest that EZH2 expression is significantly associated with more aggressive osteosarcoma tumour behaviour and poorer patient outcome. Thus, an epigenetic therapy that pharmacologically targets EZH2 via specific inhibitors may constitute a novel approach to the treatment of osteosarcoma.Universitat de BarcelonaPujol Dilmé, M. DolorsPujol Dilmé, M. DolorsUniversitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació201820202018info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion322 p.application/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/663545TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6635452026-06-14T12:46:07Z
score 15.301603

Similares en LA Referencia