Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina

L'obesitat i la diabetis tipus 2 (DT2) estan estretament relacionades i representen un greu problema de salut i sòcio-econòmic degut a la seva prevalença alarmantment creixent arreu del món. Tot i això, no hi ha tractaments efectius disponibles per aquestes malalties. Durant el desenvolupament...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Casaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:catalán
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:188061
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/188061
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Obesitat
Diabetis mellitus
id ES_5fefa2b17f7fdb751ae7fcf2a3aee6f0
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:188061
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
title Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
spellingShingle Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
Casaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018
Obesitat
Diabetis mellitus
title_short Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
title_full Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
title_fullStr Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
title_full_unstemmed Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
title_sort Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina
dc.creator.none.fl_str_mv Casaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018
author Casaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018
author_facet Casaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular
Bosch i Tubert, Fàtima
Jimenez, Veronica
dc.subject.none.fl_str_mv Obesitat
Diabetis mellitus
topic Obesitat
Diabetis mellitus
description L'obesitat i la diabetis tipus 2 (DT2) estan estretament relacionades i representen un greu problema de salut i sòcio-econòmic degut a la seva prevalença alarmantment creixent arreu del món. Tot i això, no hi ha tractaments efectius disponibles per aquestes malalties. Durant el desenvolupament de l'obesitat es produeix una expansió hipertròfica de la massa adiposa que resulta en l'acumulació de greix en compartiments ectòpics i finalment en la resistència a la insulina. S'ha postulat que la inducció de l'activitat termogènica del teixit adipós marró (BAT) pot reduir del pes corporal i millorar la sensibilitat a la insulina en models animals i éssers humans obesos. En aquest sentit, s'ha descrit que la proteïna morfogènica òssia 7 (BMP7) és capaç de promoure l'adipogènesi i induir l'activitat termogènica del teixit adipós marró en estudis in vitro i in vivo a curt termini. Però, encara no s'ha establert si el BMP7 podria tenir també un paper en l'adipogènesi del teixit adipós blanc (WAT) i així contribuir a la millora de la sensibilitat a la insulina. Per tant, l'objectiu d'aquest estudi va ser desenvolupar un sistema que permetés per una banda augmentar els nivells d'expressió de BMP7 localment al teixit adipós i d'altra banda, induir l'alliberació contínua de la proteïna per tal d'estudiar els seus efectes in vivo a llarg termini en models d'obesitat i resistència a la insulina. L'enginyeria genètica mitjançant vectors virals adenoassociats (17V) permet obtenir nivells elevats d'expressió del gen d'interès en un òrgan diana, oferint un gran potencial com a eina per comprendre millor els mecanismes moleculars de l'obesitat i la DT2. En aquest cas, es va dissenyar un casset d'expressió d'17V, per dirigir l'expressió específicament al WAT (17V-CAG-BMP7-dmiRT). La sobreexpressió específica de BMP7 al WAT a llarg termini en models d'obesitat i resistència a la insulina mitjançant aquests vectors va induir l'adipogènesi i l'expansió hiperplàsica del teixit. A més, es va observar la disminució de la inflamació en el WAT i el fetge, l'augment dels nivells d'adiponectina, la disminució del contingut de triglicèrids a fetge, la reducció de la insulinèmia i la millora de la sensibilitat a la insulina. En canvi, no es va observar inducció de l'adipogènesi ni la termogènesi al BAT. Per discernir si el fenotip observat es devia a l'augment de l'expressió de BMP7 al WAT o a l'increment dels nivells circulants de la proteïna, es va sobreexpressar el BMP7 específicament a fetge mitjançant vectors 17V per tal d'induir nivells circulants de BMP7 similars als de l'aproximació intra-eWAT. En aquest estudi no es van observar modificacions en el pes corporal, l'adipogènesi, la inflamació, la deposició de greix, l'adiponectina ni els nivells d'insulina. Però la sensibilitat a la insulina sí que estava millorada. D'altra banda, es van voler estudiar els efectes de nivells circulants molt elevats de BMP7 a llarg termini en animals obesos mitjançant l'administració a dosis més altes de vectors 17V. Aquesta aproximació va promoure la normalització del pes corporal mitjançant la reducció de la ingesta d'aliments i l'augment de la despesa energètica, i la millora de la sensibilitat a la insulina i de la tolerància a la glucosa. En conjunt, aquests resultats indiquen que la sobreexpressió a llarg termini de BMP7 mitjançant 17V en el WAT induïa l'expansió hiperplàsica d'aquest teixit ​​que juntament amb l'augment dels nivells circulants de BMP7, donava lloc a una millora en la sensibilitat a la insulina. D'altra banda, nivells circulants elevats de BMP7 a llarg termini promovien la reducció del pes corporal i la millora de la sensibilitat a la insulina, postulant aquesta aproximació com a possible teràpia per al tractament de la DT2 i l'obesitat en el futur.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2
2017-01-01
2017
2017-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/188061
url https://ddd.uab.cat/record/188061
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
cat
language_invalid_str_mv Catalán
language cat
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869409255424000000
spelling Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulinaCasaña Lorente, Estefania|||0000-0002-1353-5018ObesitatDiabetis mellitusL'obesitat i la diabetis tipus 2 (DT2) estan estretament relacionades i representen un greu problema de salut i sòcio-econòmic degut a la seva prevalença alarmantment creixent arreu del món. Tot i això, no hi ha tractaments efectius disponibles per aquestes malalties. Durant el desenvolupament de l'obesitat es produeix una expansió hipertròfica de la massa adiposa que resulta en l'acumulació de greix en compartiments ectòpics i finalment en la resistència a la insulina. S'ha postulat que la inducció de l'activitat termogènica del teixit adipós marró (BAT) pot reduir del pes corporal i millorar la sensibilitat a la insulina en models animals i éssers humans obesos. En aquest sentit, s'ha descrit que la proteïna morfogènica òssia 7 (BMP7) és capaç de promoure l'adipogènesi i induir l'activitat termogènica del teixit adipós marró en estudis in vitro i in vivo a curt termini. Però, encara no s'ha establert si el BMP7 podria tenir també un paper en l'adipogènesi del teixit adipós blanc (WAT) i així contribuir a la millora de la sensibilitat a la insulina. Per tant, l'objectiu d'aquest estudi va ser desenvolupar un sistema que permetés per una banda augmentar els nivells d'expressió de BMP7 localment al teixit adipós i d'altra banda, induir l'alliberació contínua de la proteïna per tal d'estudiar els seus efectes in vivo a llarg termini en models d'obesitat i resistència a la insulina. L'enginyeria genètica mitjançant vectors virals adenoassociats (17V) permet obtenir nivells elevats d'expressió del gen d'interès en un òrgan diana, oferint un gran potencial com a eina per comprendre millor els mecanismes moleculars de l'obesitat i la DT2. En aquest cas, es va dissenyar un casset d'expressió d'17V, per dirigir l'expressió específicament al WAT (17V-CAG-BMP7-dmiRT). La sobreexpressió específica de BMP7 al WAT a llarg termini en models d'obesitat i resistència a la insulina mitjançant aquests vectors va induir l'adipogènesi i l'expansió hiperplàsica del teixit. A més, es va observar la disminució de la inflamació en el WAT i el fetge, l'augment dels nivells d'adiponectina, la disminució del contingut de triglicèrids a fetge, la reducció de la insulinèmia i la millora de la sensibilitat a la insulina. En canvi, no es va observar inducció de l'adipogènesi ni la termogènesi al BAT. Per discernir si el fenotip observat es devia a l'augment de l'expressió de BMP7 al WAT o a l'increment dels nivells circulants de la proteïna, es va sobreexpressar el BMP7 específicament a fetge mitjançant vectors 17V per tal d'induir nivells circulants de BMP7 similars als de l'aproximació intra-eWAT. En aquest estudi no es van observar modificacions en el pes corporal, l'adipogènesi, la inflamació, la deposició de greix, l'adiponectina ni els nivells d'insulina. Però la sensibilitat a la insulina sí que estava millorada. D'altra banda, es van voler estudiar els efectes de nivells circulants molt elevats de BMP7 a llarg termini en animals obesos mitjançant l'administració a dosis més altes de vectors 17V. Aquesta aproximació va promoure la normalització del pes corporal mitjançant la reducció de la ingesta d'aliments i l'augment de la despesa energètica, i la millora de la sensibilitat a la insulina i de la tolerància a la glucosa. En conjunt, aquests resultats indiquen que la sobreexpressió a llarg termini de BMP7 mitjançant 17V en el WAT induïa l'expansió hiperplàsica d'aquest teixit ​​que juntament amb l'augment dels nivells circulants de BMP7, donava lloc a una millora en la sensibilitat a la insulina. D'altra banda, nivells circulants elevats de BMP7 a llarg termini promovien la reducció del pes corporal i la millora de la sensibilitat a la insulina, postulant aquesta aproximació com a possible teràpia per al tractament de la DT2 i l'obesitat en el futur.Obesity and type 2 diabetes (T2D) are strongly associated and a major health problem because of their alarmingly growing prevalence worldwide. Despite their clinical significance, no effective treatments are available. In obesity, adipose tissue hypertrophy results in the accumulation of fat in ectopic compartments and eventually development of insulin resistance. Enhancement of brown adipose tissue (BAT) activity has been associated with leanness and improved insulin sensitivity in obese animal models as well as in humans. The Bone Morphogenic Protein 7 (BMP7) has been reported to induce commitment of mesenchymal stem cells to brown adipose linage, differentiation of pre-adipocytes into mature brown adipocytes and thermogenic activity of BAT in vitro and short-term in vivo studies. The role of BMP7 in white adipose tissue (WAT) differentiation and its potential contribution to insulin sensitivity enhancement, however, remains to be elucidated. The aim of this study was to develop experimental approaches promoting increased BMP7 expression levels locally in adipose tissue and continuous release of the protein to circulation to study long-term in vivo effects of BMP7 in obese and insulin resistant animal models. Genetic engineering of adipose cells by means of adeno-associated viral (AAV) vectors offers great potential as a tool to provide high expression levels of genes of interest in adipose tissue. For this purpose, we generated an AAV vector encoding for BMP7 under the control of the CAG ubiquitous promoter. In order to restrict transgene expression in the adipose tissue, the target sequences of microRNA-122a (expressed in the liver) and microRNA-1 (expressed in the heart) were added to the 3'-UTR of the construct (AAV-CAG-BMP7-dmiRT). Obese animals treated intra-eWAT with AAV-CAG-BMP7-dmiRT vectors showed an induction of white adipogenesis, accompanied by an expansion of white adipose tissue (WAT) mass. Decreased inflammation in WAT and increased adiponectin levels, in parallel to reduced insulinemia and improvement of insulin sensitivity were also observed. Moreover, AAV-CAG-BMP7-dmiRT treated mice also showed reduced liver weight, triglyceride content and inflammation. Induction of thermogenesis in brown adipose tissue (BAT) was not observed. To determine whether the observed phenotype was due to increased BMP7 expression in WAT or to enhanced circulating levels of the protein, BMP7 it was overexpressed specifically in the liver by AAV vectors to induce circulating levels of BMP7 similar to those reported in animals overexpressing BMP7 in WAT. In marked contrast, there was only an improvement in insulin sensitivity, but no modification of body weight, adipogenesis, inflammation, fat deposition, adiponectin or insulin levels. Moreover, we wanted to study long term effects of very high circulating levels of BMP7 in obese animals by administering higher doses of AAV vectors. Noticeably, these animals were able to mediate high liver-derived BMP7 circulating levels and normalized their body weight and improved insulin sensitivity and glucose tolerance. Altogether, these results indicate that long-term AAV-mediated overexpression of BMP7 in WAT induced hyperplasia of this tissue leading to an improvement in insulin sensitivity, without promoting brown adipose tissue activation or browning. Moreover, long-term AAV-mediated high circulating BMP7 levels induced reduction body weight and improvement of insulin sensitivity and glucose tolerance, suggesting that this latter strategy could serve as a therapeutic aproach for T2D and obesity in the future.Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia MolecularBosch i Tubert, FàtimaJimenez, Veronica 22017-01-0120172017-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/188061reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaCataláncatopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:1880612026-06-06T12:50:31Z
score 15,300724

Similares en LA Referencia