Impact of RANK overexpression on mammary stem cell fate, alveolar cell differentiation and tumorigenesis

Esta tesis doctoral se ha centrado en el paper de la vía de RANK y RANKL, que ha emergido durante los últimos años como una vía crucial en el desarrollo de la glándula mamaria y cáncer de mama. La deleción génica de RANK o su sobreexpresión en la glándula mamaria dirigida por el promotor viral MMTV...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Cordero Casanovas, Alex
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/396176
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/396176
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Càncer de mama
Cáncer de mama
Breast cancer
Cèl·lules mare
Células madre
Stem cells
Ciències de la Salut
616
Descripción
Sumario:Esta tesis doctoral se ha centrado en el paper de la vía de RANK y RANKL, que ha emergido durante los últimos años como una vía crucial en el desarrollo de la glándula mamaria y cáncer de mama. La deleción génica de RANK o su sobreexpresión en la glándula mamaria dirigida por el promotor viral MMTV inhibe la diferenciación alveolar durante la gestación y la fase de lactancia. Se ha demostrado que RANKL actúa como mediador de los efectos proliferativos de la progesterona en la glándula mamaria. Además, la inhibición farmacológica de RANKL previene la formación de tumores de mama en ratones silvestres (wild-type, WT) tratados con un protocolo carcinogénico que incluye el mutágeno dimethylbenz(a)antraceno (DMBA), y un análogo de progesterona (Medroxiprogesterona). En primer lugar, nos planteamos elucidar de qué manera la señalización a través de RANK regula la diferenciación mamária. Demostramos que RANK regula diferentes poblaciones en la jerarquía epitelial mamaria. De echo, la activación constitutiva de RANK en la glándula mamaria no solo expande las células madre mamarias y los progenitores intermedios, sino que también induce una reducción de los progenitores alveolares e inhibe su diferenciación en células alveolares productoras de leche mediante la inhibición de la vía de señalización de receptor de prolactina/STAT5/Elf5. Además, demostramos que la vía de señalización de NF-kB, que se activa debajo de RANK, regula el balance entre el enriquecimiento y la diferenciación de las células epiteliales de mama, aunque NF-kB no es directamente responsable de las alteraciones celulares observadas en las glándulas mamarias de ratones que sobreexpresan RANK. La história reproductiva y la edad son dos factores que promueven positivamente la tumorigenesis en mama, y nosotros hemos descrito que altos niveles de RANK en la glándula mamaria promueve la formación de tumores mamarios espontáneos tras múltiples gestaciones. También hemos caracterizado el impacto de la sobreexpresión de RANK en dos modelos de tumorigenesis espontánea y metastasis que son negativos para receptores hormonales: NEU y PYMT. Demostramos que la señalización a través de RANK juega un papel complejo en la tumorigenesis mamaria, afectando la iniciación y/o agresividad tumoral en estos modelos de ratón con tumorigenesis inducida por un oncogén. Como descubrimos que la vía de señalización de RANK regula el linaje de células epiteliales mamarias, investigamos si esta vía de señalización juega un papel en la regulación de las células madre cancerígenas. Demostramos que la sobreexpresión de RANK expande la población de células madre cancerígenas en modelos murinos que sobreexpresan PYMT, mientras que el bloqueo de la señalización de RANK mediante RANK-Fc no solo reduce ésta población de células madre, sino que también induce una diferenciación lactogénica de las células tumorales, resultando en una disminución en la formación de tumores y la metástasis. Además, la deleción génica de RANK en modelos MMTV-PYMT confirmó que RANK es importante para la formación tumoral, y que media el potencial metastático de las células tumorales mamarias. De esta forma, nuestros resultados suportan que el bloqueo de RANK puede ser una nueva diana terapéutica para tratar tumores mamarios positivos y negativos para receptores hormonales.

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