The gut microbiota as a therapeutic target in multiple sclerosis
L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia crònica i degenerativa, i el trastorn inflamatori desmielinitzant del sistema nerviós central (SNC) més comú arreu del món. Tot i que la seva etiologia autoimmune encara es desconeix, en la seva patogènia participen tant la resposta immune innata com l&...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:243038 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/243038 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Microbiota intestinal Gut microbiota Esclerosi múltiple Esclerósis múltiple Multiple sclerosis Encefalomielitis autoimmune experimental Experimental autoimmune encephalomyelitis Ciències de la Salut |
| Sumario: | L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia crònica i degenerativa, i el trastorn inflamatori desmielinitzant del sistema nerviós central (SNC) més comú arreu del món. Tot i que la seva etiologia autoimmune encara es desconeix, en la seva patogènia participen tant la resposta immune innata com l'adaptativa. Recentment, la microbiota intestinal ha sorgit com un possible factor ambiental de risc per a desenvolupar EM. Estudis en models experimentals, com l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE), han mostrat que la microbiota intestinal és una peça clau per a desencadenar la desmielinització autoimmune. Tot i això, les dades experimentals demostren que algunes soques bacterianes tenen un efecte beneficiós en el curs clínic de l'EAE. L'administració de probiòtics s'està convertint en una estratègia terapèutica important que involucra a la microbiota intestinal. En el present estudi hem investigat l'efecte terapèutic de dos probiòtics comercials, Lactibiane iki y Vivomixx, en el curs clínic de l'EAE. L'administració de Lactibiane iki va millorar el curs clínic de la malaltia experimental de forma dosi dependent, i el tractament amb Vivomixx va mostrar una tendència a disminuir la gravetat de l'EAE. El tractament amb Lactibiane iki va reduir la resposta immune proinflamatòria en el SNC i va augmentar les poblacions immunoreguladores en la perifèria. Per altra banda, en els ratolins tractats amb Vivomixx es van detectar menys molècules coestimuladores en cèl·lules T helper (Th), el que indicaria que aquestes estarien menys activades en la perifèria. Aquests efectes immunològics haurien contribuït a la reducció en la desmielinització i la infiltració de cèl·lules T en el SNC en ambdós grups de tractament. L'administració dels dos probiòtics va resultar en la variació del nombre i del fenotip de les cèl·lules dendrítiques mieloides (mDCs), les quals podrien ser les responsables dels canvis observats en les poblacions de cèl·lules T en la perifèria. Concretament, l'administració de Lactibiane iki va afavorir que les mDCs presentessin un fenotip immadur i tolerogènic, pel que podrien induir tolerància immunològica i promoure poblacions immunoreguladores en la perifèria, mentre que l'administració de Vivomixx va resultar en la disminució de mDCs que expressaven molècules coestimuladores. Finalment tant la condició clínica com la progressió de la malaltia provocaven la modificació de la composició del microbioma intestinal. També es va estudiar l'efecte terapèutic de l'administració de 17 soques de Clostridia en el curs clínic de l'EAE. La millora clínica es va relacionar amb menys desmielinització i astrocitosi reactiva així com amb una tendència a presentar menys reactivitat microglial i dany axonal en el SNC. Aquesta millora clínica també es va associar amb una major resposta immunoreguladora de les cèl·lules T reguladores en la perifèria. En els estudis de transcriptòmica es va veure un augment de la resposta antiinflamatòria relacionada amb l'interferó beta en la perifèria i una menor activació, diferenciació i proliferació de les cèl·lules immunes en el SNC. En últim lloc, els alts nivells de butirat, un dels àcids grassos de cadena curta (AGCCs) amb propietats immunomoduladores, en el sèrum dels ratolins tractats amb les soques de Clostridia podrien ser els causants de l'augment de la resposta immunoreguladora. Finalment, el butirat es va provar en el model crònic d'EAE. Aquest producte bacterià es va seleccionar perquè té més capacitat immunoreguladora tant in vitro com in vivo en comparació amb la resta d'AGGC. A més a més, els AGCCs s'han identificat com la vertadera font de les respostes immunes antiinflamatòries que promouen alguns bacteris probiòtics. L'administració oral de butirat va demostrar un efecte preventiu i un lleu efecte terapèutic sobre el curs clínic de l'EAE. |
|---|