Expressió de glucoquinasa en múscul esquelètic
La diabetis mellitus és una malaltia metabòlica molt freqüent, que comprèn una gran varietat de síndromes amb diferents etiologies i afecta en total a un 2-7% de la població mundial. Aquesta malaltia es caracteritza, bàsicament, per una hiperglucèmia deguda a la manca d'insulina o bé a una alte...
| Autores: | , |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2005 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:37603 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/37603 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Teràpia genètica Glucoquinasa Diabetis |
| Sumario: | La diabetis mellitus és una malaltia metabòlica molt freqüent, que comprèn una gran varietat de síndromes amb diferents etiologies i afecta en total a un 2-7% de la població mundial. Aquesta malaltia es caracteritza, bàsicament, per una hiperglucèmia deguda a la manca d'insulina o bé a una alteració en l'acció de l'hormona. Al nostre laboratori estem desenvolupant aproximacions per reduir la hiperglucèmia diabètica mitjançant la manipulació genètica de teixits extrapancreàtics per tal que captin glucosa. Per comprovar in vivo la validesa d'aquestes aproximacions hem dut a terme estudis en diferents models d'animals transgènics i genosuprimits. El múscul esquelètic és el principal teixit implicat en la captació de glucosa sanguínia després d'una ingesta, eliminant al voltant d'un 75% del sucre. El teixit muscular capta glucosa per difusió facilitada de forma dependent i independent de la insulina. Per tant, com a conseqüència de la manca d'insulina en la diabetis tipus 1 o de la resistència a l'hormona en la diabetis tipus 2, el múscul esquelètic és incapaç de captar glucosa de la sang. En el nostre laboratori s'havien generat ratolins transgènics que expressen l'enzim hepàtic glucoquinasa en múscul esquelètic. Aquests ratolins presenten un increment en la captació i utilització de la glucosa, però romanen hiperglucèmics en alimentació després del tractament amb STZ. Aquest fet podria ser degut a una alteració en el transport de la glucosa cap a l'interior de la cèl·lula muscular. Així, en aquest treball hem obtingut ratolins transgènics que expressen ambdós, el transportador GLUT2 i l'enzim GK, en múscul esquelètic, amb la finalitat d'incrementar el transport i la fosforilació de la glucosa. Això es va realitzar per tal d'estudiar si la coexpressió d'aquestes proteïnes resultava en una normalització de la hiperglucèmia diabètica. No obstant, els resultats obtinguts indiquen que l'expressió de GLUT2 en múscul esquelètic de ratolins MLC/GK tractats amb STZ no millora els resultats obtinguts amb ratolins que expressen únicament GK a múscul. En canvi, i contràriament als ratolins control diabètics, hem demostrat que petites dosis d'insulina exògena permeten aconseguir una normalització de la glucèmia en animals diabètics que expressen GK en múscul esquelètic. Per altra banda, també s'han manipulat cèl·lules musculars en cultiu per tal que expressin l'enzim GK i estudiar si el transplantament d'aquestes cèl·lules a ratolins tractats amb STZ permet aconseguir una contrarrestació o una prevenció de la hiperglucèmia diabètica. Els resultats presentats en aquesta memòria mostren que els mioblasts C2C12 que expressen GK presenten un increment en la captació de glucosa de forma dependent de la concentració extracel·lular del sucre. Així, quan aquestes cèl·lules són transplantades a ratolins tractats amb STZ, els animals presenten una disminució de la hiperglucèmia diabètica degut a un increment en la captació i utilització de la glucosa per part de l'implant. Per tant, això podria constituir una aproximació ex vivo per tal d'incrementar l'eliminació de glucosa sanguínia en la diabetis tipus 1. Les causes de l'aparició de diabetis tipus 2 encara són desconegudes, però es creu que interaccionen la susceptibilitat genètica i una sèrie de factors ambientals, principalment la dieta i l'activitat física. En el present estudi hem investigat l'efecte de l'expressió de GK en múscul esquelètic de ratolins models de resistència a la insulina. Per dur a terme això hem utilitzat dues aproximacions diferents: per una banda, s'ha expressat GK en múscul esquelètic d'un model de resistència a la insulina obtingut per combinació d'una alteració genètica a la via de senyalització de l'hormona, concretament una genosupressió parcial de l'IRS-1 (IRS-1+/-), juntament amb una dieta d'alt contingut en lípids. Per altra banda s'ha electrotransferit in vivo el gen de la GK a múscul esquelètic d'animals IRS-1-/-, un model de resistència a la insulina sense obesitat prèviament descrit i caracteritzat (Araki, 1994; Tamemoto, 1994). Així, els resultats obtinguts en aquesta part de l'estudi suggereixen que l'expressió de GK en múscul esquelètic permetria una millora en la sensibilitat a la insulina en aquests dos models de resistència a l'hormona. Per tant, l'expressió de GK en múscul esquelètic també podria resultar una bona aproximació per tal d'incrementar la captació de glucosa i incrementar la sensibilitat a la insulina en la diabetis tipus 2. |
|---|