Receptor de Dopamina 3. Modulación por fármacos y oligomerización
Los receptores de dopamina pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteínas G aminérgicos, encontrándose principalmente en el cerebro donde participan en multitud de funciones cognitivas y motoras. Al unirse a la dopamina, éstos desencadenan una cascada de señalización intracelular a través d...
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Zaragoza |
| Repositorio: | Zaguán. Repositorio Digital de la Universidad de Zaragoza |
| OAI Identifier: | oai:zaguan.unizar.es:161812 |
| Acceso en línea: | http://zaguan.unizar.es/record/161812 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | estructura de polipéptidos y proteínas bioquímica biofísica |
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Receptor de Dopamina 3. Modulación por fármacos y oligomerización Arroyo Urea, SandraVelázquez Campoy, Adrián García Nafría, Javier estructura de polipéptidos y proteínasbioquímicabiofísicaLos receptores de dopamina pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteínas G aminérgicos, encontrándose principalmente en el cerebro donde participan en multitud de funciones cognitivas y motoras. Al unirse a la dopamina, éstos desencadenan una cascada de señalización intracelular a través de la activación de proteínas G (GS, Gi/O, Gq/11, G12/13) y ß-arrestinas. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos, clasificados según su secuencia y función en receptores de tipo D1 (D1R y D5R), que señalizan por Gs activando la adenilato ciclasa, y tipo D2 (D2R, D3R y D4R) que señalizan por Gi/O ejerciendo el efecto contrario. Estos últimos, y más específicamente D2R y D3R, constituyen las principales dianas terapéuticas de multitud de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.<br />Comprender los mecanismos funcionales de señalización de estos receptores, así como el desarrollo de fármacos con propiedades optimizadas tiene el potencial de mejorar los tratamientos para estas enfermedades. Esta tesis doctoral se centra en el estudio del D3R humano (hD3R), donde combinando crio-microscopia electrónica, bioquímica, ensayos de señalización y colaboraciones con investigadores computacionales y químicos orgánicos, i) se abordan los mecanismos de señalización de este receptor, mostrando las bases del acoplamiento preferencial de D3R hacia GO, ii) se desarrollan ligandos selectivos que diferencian entre D2R y D3R, explotando un sitio nuevo extracelular en hD3R que se descubre en este trabajo y que se utiliza para el desarrollo de fármacos con mayor selectividad, iii) se descifran los mecanismos por los<br />cuales un ligando unido a la parte extracelular es capaz de activar la señalización mediada por proteínas G pero no por ß-arrestinas en hD3R, iv) se desarrollan nanoanticuerpos que modulan al hD3R permitiendo su uso como herramientas para el estudio del receptor así como v) se pretende el estudio de la oligomerización de estos receptores en ambiente nativo, es decir, mientras se encuentran en la membrana, utilizando crio-tomografía electrónica.<br /><br />Universidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad2025info:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://zaguan.unizar.es/record/161812reponame:Zaguán. Repositorio Digital de la Universidad de Zaragozainstname:Universidad de ZaragozaEspañolhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/esinfo:eu-repo/semantics/openAccessoai:zaguan.unizar.es:1618122026-05-29T13:59:51Z |
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Los receptores de dopamina pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteínas G aminérgicos, encontrándose principalmente en el cerebro donde participan en multitud de funciones cognitivas y motoras. Al unirse a la dopamina, éstos desencadenan una cascada de señalización intracelular a través de la activación de proteínas G (GS, Gi/O, Gq/11, G12/13) y ß-arrestinas. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos, clasificados según su secuencia y función en receptores de tipo D1 (D1R y D5R), que señalizan por Gs activando la adenilato ciclasa, y tipo D2 (D2R, D3R y D4R) que señalizan por Gi/O ejerciendo el efecto contrario. Estos últimos, y más específicamente D2R y D3R, constituyen las principales dianas terapéuticas de multitud de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.<br />Comprender los mecanismos funcionales de señalización de estos receptores, así como el desarrollo de fármacos con propiedades optimizadas tiene el potencial de mejorar los tratamientos para estas enfermedades. Esta tesis doctoral se centra en el estudio del D3R humano (hD3R), donde combinando crio-microscopia electrónica, bioquímica, ensayos de señalización y colaboraciones con investigadores computacionales y químicos orgánicos, i) se abordan los mecanismos de señalización de este receptor, mostrando las bases del acoplamiento preferencial de D3R hacia GO, ii) se desarrollan ligandos selectivos que diferencian entre D2R y D3R, explotando un sitio nuevo extracelular en hD3R que se descubre en este trabajo y que se utiliza para el desarrollo de fármacos con mayor selectividad, iii) se descifran los mecanismos por los<br />cuales un ligando unido a la parte extracelular es capaz de activar la señalización mediada por proteínas G pero no por ß-arrestinas en hD3R, iv) se desarrollan nanoanticuerpos que modulan al hD3R permitiendo su uso como herramientas para el estudio del receptor así como v) se pretende el estudio de la oligomerización de estos receptores en ambiente nativo, es decir, mientras se encuentran en la membrana, utilizando crio-tomografía electrónica.<br /> |
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