Estudi del paper d’E2F-1 i Ciclina D1 en tumors sòlids deficients per PTEN i avaluació de teràpies dirigides
PTEN és un dels gens més freqüentment mutats en càncers humans. Les mutacions en PTEN són relativament habituals en els carcinomes d'endometri, de pròstata, de tiroide i colorectals. La pèrdua de PTEN condueix a la desregulació del cicle cel·lular, contribuint així, a la inestabilitat genòmica,...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/462062 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/462062 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer PTEN E2F-1 Palbociclib Regorafenib Cáncer Cancer Anatomia Patològica 616 |
| Sumario: | PTEN és un dels gens més freqüentment mutats en càncers humans. Les mutacions en PTEN són relativament habituals en els carcinomes d'endometri, de pròstata, de tiroide i colorectals. La pèrdua de PTEN condueix a la desregulació del cicle cel·lular, contribuint així, a la inestabilitat genòmica, que és un dels tret característics del fenotip tumoral. Per aquest motiu, les proteïnes implicades en cicle cel·lular s'han presentat com a possibles dianes per al tractament de processos tumorals. En aquest context, el factor de transcripció E2F-1 és una proteïna intrigant, ja que presenta una funció dual, com a oncogen i gen supressor tumoral, en funció del context i del tipus cel·lular. Així doncs, en la actualitat, la rellevància clínica i la implicació de l'expressió d’E2F-1 en els processos tumorals continuen essent desconegudes. En la primera part d'aquest treball, s’ha estudiat el paper d’E2F-1 en tumors deficients en PTEN in vivo. L'ablació d'ambdós gens no afecta la progressió ni dels tumors d’endometri ni de pròstata. No obstant això, i sorprenentment, la pèrdua monoal·lèlica i bial·lèlica d’E2F-1 indueix un increment de la incidència i de la progressió de la tumorigènesi a colon induïda per la pèrdua de PTEN. A més, l'absència d'E2F-1 augmenta el nombre i la mida de les lesions observades. En el context de la regulació del cicle cel·lular, s'ha descrit també que PTEN controla l'expressió de Ciclina D1 a través de diversos mecanismes. A més, la deficiència en PTEN promou l'acumulació de complexos del cicle cel·lular, com ara Ciclina D1-CDK4/6. Així doncs, en la segona part d'aquest treball, s’han avaluat els efectes antitumorals de l'ablació de Ciclina D1 en tumors induïts per pèrdua de PTEN in vivo. S’ha observat que la deficiència en Ciclina D1 dóna lloc a una reducció de les lesions endometrials, però no de les hiperplàsies de tiroide ni dels carcinomes de pròstata. Finalment, s’ha estudiat el potencial terapèutic de dos inhibidors diferents en neoplàsies endometrials, de pròstata i tiroide induïdes per la pèrdua de PTEN in vivo. En primer lloc, i d'acord amb els resultats anteriors, la inhibició de CDK4/6 amb el tractament amb Palbociclib redueix només l'extensió dels carcinomes endometrials, sense afectar la progressió de les hiperplàsies de tiroide ni de les neoplàsies de pròstata. D'altra banda, el tractament amb l'inhibidor multiquinasa Regorafenib és capaç de reduir les lesions presents a la tiroide, però no les neoplàsies d'endometri i pròstata. A més, mentre que ambdós fàrmacs, Palbociclib i Regorafenib, frenen la progressió tumoral, cap d'ells elimina completament les malalties. |
|---|