Papel del factor de transcripción SOX11 en la caracterización del linfoma de células del manto

El Linfoma de células del Manto (LCM) es un linfoma B maduro, con una característica sobreexpresión de la proteína nuclear Ciclina D1. Se caracteriza por presentar un curso clínico agresivo, aunque se ha observado que algunos pacientes tienen un curso clínico más indolente. Recientemente se ha obser...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Ribera Cortada, Inmaculada
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/400827
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/400827
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Histopatologia
Histología patológica
Pathological histology
Oncologia
Oncología
Oncology
Hematologia
Hematología
Hematology
Ciències de la Salut
616
Descripción
Sumario:El Linfoma de células del Manto (LCM) es un linfoma B maduro, con una característica sobreexpresión de la proteína nuclear Ciclina D1. Se caracteriza por presentar un curso clínico agresivo, aunque se ha observado que algunos pacientes tienen un curso clínico más indolente. Recientemente se ha observado que el factor de transcripción SOX11 tiene una sobreexpresión específica en este tipo de linfoma. El diagnóstico diferencial entre el LCM y otros tipos de linfoma B puede ser difícil. Un problema es el diagnostico diferencial entre el Linfoma Difuso de Célula B Grande (LDCBG) Ciclina D1 positivo y las variedades pleomórfica y blastoide del LCM. Dado que los pacientes se tratan de forma diferente es importante identificar parámetros que permitan establecer el diagnostico diferencial. Estudios recientes han identificado algunos LCM que de forma peculiar presentan una diferenciación plasmocelular. Recientes trabajos han implicado SOX11 en el bloqueo de la diferenciación B terminal a través de la expresión forzada de PAX5. Así pues estas observaciones permiten postular que la diferenciación plasmocelular y más ampliamente el inicio de la diferenciación B-terminal en LCM se debe producir preferentemente en LCM SOX11 negativos. En esta Tesis doctoral hemos estudiado el papel del factor de transcripción SOX11 en el LCM. La intención era poder encontrar herramientas prácticas que nos ayuden a poder identificar y caracterizar mejor al LCM. En este sentido hemos estudiado el valor de SOX11 y otros parámetros en el diagnostico diferencial entre el LCM y el LDCBG Ciclina D1 positivo y por otra parte hemos analizado la diferenciación B-terminal en LCM y su relación con la expresión de SOX11. En el primer manuscrito de esta Tesis hemos teñido 206 LDCBG para Ciclina D1 e identificamos tres casos (1.5%) positivos. Los tres casos eran SOX11 negativos y por FISH se confirmó la ausencia de aberraciones de CCND1. Se estudiaron 22 LCM, todos expresando Ciclina D1 con 89% de los casos expresando SOX11, una frecuencia estadísticamente significativa en relación al LDCBG Ciclina D1 positivo. Una cohorte separada de 98 LDCBG resulto negativa para SOX11, con solo un caso Ciclina D1 positivo. Este LDCBG Ciclina D1 positivo tampoco presento aberraciones de CCND1 por estudios de FISH. En el segundo manuscrito de esta Tesis hemos investigado el fenotipo de diferenciación terminal de células B en 60 LCM 41 SOX11-positivos y 19 SOX11-negativos. Se observaron células plasmáticas monotípicas y células linfoides con diferenciación plasmocítica expresando Ciclina D1 en 7 (37%) casos SOX11-negativos, pero en ninguno de los 41 casos SOX11-positivos (p<0.001). Los tumores SOX11-negativos tenían más frecuentemente una expresión intensa citoplasmática con restricción de una cadena ligera de inmunoglobulina que los positivos (58% vs 13%) (p=0.001). Similarmente los casos SOX11-negativos tenían una expresión de BLIMP1 y XBP1 significativamente más frecuente que en los casos positivos (83% vs 34% y 75% vs 11%, respectivamente) (p=0.001). Sin embargo, no se observaron diferencias en la expresión de IRF4/MUM1 entre estos subtipos de LCM. En resumen, las conclusiones principales de esta Tesis son que el LDCBG Ciclina D1 positivo es poco frecuente, es negativo para SOX11 o aberraciones de CCND1. Por tanto SOX11 es útil en el diagnostico diferencial entre LDCBG Ciclina D1 positivo y LCM. Además el LCM SOX11-negativo puede ser un subtipo específico de este tumor que se caracteriza por presentar con mayor frecuencia características morfológicas e inmunofenotípicas de diferenciación terminal de células B, que pueden ser facilitadas por la ausencia del factor de transcripción SOX11.

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