| Summary: | La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva asociada con alteraciones en el aprendizaje y la memoria, siendo la forma más prevalente de demencia y uno de los principales problemas de salud pública. En la actualidad, la EA es responsable de una considerable cantidad de muertes en personas mayores y todavía no se ha encontrado un tratamiento eficaz para combatirla. Sus lesiones patológicas incluyen placas amiloides, ovillos neurofibrilares y pérdida sináptica. De estas tres alteraciones, la pérdida de sinapsis es la correlación anatómica más importante con el grado de deterioro cognitivo. A pesar de ello, aún no se conoce la entidad molecular patológica que provoca esa pérdida sináptica. Comprender cómo afecta la EA a las proteínas que componen las sinapsis puede ayudar a descifrar los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad y promover el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. Por todo ello, el objetivo de esta tesis doctoral es el de desentrañar la expresión, distribución y localización subcelular de receptores asociados a sinapsis glutamatérgicas, y de qué manera se alteran estos patrones de expresión y localización en el hipocampo de ratones Tau P301S, modelo animal de la EA. Para ello, nos hemos centrado en tres receptores glutamatérgicos que juegan un papel clave en la transmisión sináptica: los receptores AMPA, NMDA y mGlu5. Se empleó una combinación de varias técnicas bioquímicas (Western blot e histoblot) y morfológicas (inmunohistoquímica a nivel de microscopía óptica y electrónica), combinadas con análisis cuantitativos. Las técnicas bioquímicas pusieron de manifiesto que la cantidad y la expresión de los receptores AMPA y NMDA se encuentran alteradas en el hipocampo de ratón P301S a los 10 meses de edad, pero no así para el receptor mGlu5. A nivel celular, se observó que mGlu5 se expresa de modo abundante en células gliales en la región CA1 del hipocampo en ratones P301S, algo que no se observó en ratones silvestres. Por otro lado, la aplicación de técnicas de inmunomicroscopía electrónica demostró una disminución en las densidades de los receptores sinápticos AMPA y NMDA de las células piramidales e interneuronas de la región CA1 del hipocampo a los 10 meses de edad, acompañado de una reducción de receptores AMPA extrasinápticos. Los receptores NMDA extrasinápticos no se alteraron o incluso aumentaron en alguna capa. Por su parte, los receptores mGlu5 no vieron alterada su localización subcelular en ratones P301S. Todos estos resultados indican que los receptores AMPA, NMDA y mGlu5 podrían experimentar cambios en su función debido a alteraciones en su localización celular, para el caso de mGlu5, o subcelular, para el caso de receptores AMPA y NMDA, en la EA. Dado que estos receptores de glutamato desempeñan un papel crucial en la transmisión sináptica, su alteración podría representar el sustrato microanatómico de las alteraciones cognitivas en la taupatía.
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