Evaluation of caridotoxicity of rupatadine, and antihistamine, as recommendeded by ICH E14

OBJETIVOS: Para evaluar los efectos de las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de rupatadina en la repolarización cardiaca mediante un 'thorough QT/QTc study', realizado de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre las directrices de armonización. MÉTODOS: Ensayo clínico, de grupos...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Donado Budiño, Esther Guillermina
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/370122
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/370122
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Rupatadine
Rupatadina
Clinical trial
Ensayo clinico
QP interval
Intervalo QT
Ciències de la Salut
615
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description OBJETIVOS: Para evaluar los efectos de las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de rupatadina en la repolarización cardiaca mediante un 'thorough QT/QTc study', realizado de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre las directrices de armonización. MÉTODOS: Ensayo clínico, de grupos paralelos (balanceado por género), aleatorio, que incluyó 160 voluntarios sanos. Tanto rupatadina, 10 y 100 mg od, como placebo, se administraron durante 5 días en simple ciego, mientras que moxifloxacino 400 mg/día, se administró los días 1 y 5 en abierto. Los registros ECG se recogieron durante un período de 23 h mediante Holter en el día basal del estudio y durante el tratamiento en los días 1 y 5. Se descargaron tres muestras de 10-s ECG a intervalos regulares y se analizaron de forma independiente. El análisis primario de QTc se basó en QT corregido de forma individual (QTcI). Los efectos del tratamiento sobre QTcI se evaluaron utilizando la mayor diferencia de medias vez emparejados entre el medicamento y el placebo (baseline-subtracted) para el intervalo QTcI. Un "thorough QT/QTc study" negativo es aquel en el que la variable principal es de alrededor de < o = 5 ms, con un intervalo de confianza unilateral del 95% que excluye un efecto > 10 ms. RESULTADOS: La validez de la prueba fue confirmada por el hecho de que el grupo de control positivo-moxifloxacino- produjo el cambio esperado en la duración QTci (alrededor de 5 ms). Los datos del ECG con rupatadina a dosis 10 y 100 mg no mostraron efectos relevantes en el ECG, ni después de la administración única ni tras administración repetida. Además, no se observó ninguna relación farmacocinética / farmacodinámica, efectos de género o cambios clínicamente relevantes en los valores extremos o de morfología en el ECG. No se reportaron muertes ni eventos adversos graves o inesperadas. CONCLUSIONES: Este "'thorough QT/QTc study' 'confirmó la experiencia previa con rupatadina y demostró que no presenta potencial proarrítmico y no planteó preocupaciones con respecto a su seguridad cardíaca.
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Se descargaron tres muestras de 10-s ECG a intervalos regulares y se analizaron de forma independiente. El análisis primario de QTc se basó en QT corregido de forma individual (QTcI). Los efectos del tratamiento sobre QTcI se evaluaron utilizando la mayor diferencia de medias vez emparejados entre el medicamento y el placebo (baseline-subtracted) para el intervalo QTcI. Un "thorough QT/QTc study" negativo es aquel en el que la variable principal es de alrededor de < o = 5 ms, con un intervalo de confianza unilateral del 95% que excluye un efecto > 10 ms. RESULTADOS: La validez de la prueba fue confirmada por el hecho de que el grupo de control positivo-moxifloxacino- produjo el cambio esperado en la duración QTci (alrededor de 5 ms). Los datos del ECG con rupatadina a dosis 10 y 100 mg no mostraron efectos relevantes en el ECG, ni después de la administración única ni tras administración repetida. Además, no se observó ninguna relación farmacocinética / farmacodinámica, efectos de género o cambios clínicamente relevantes en los valores extremos o de morfología en el ECG. No se reportaron muertes ni eventos adversos graves o inesperadas. CONCLUSIONES: Este "'thorough QT/QTc study' 'confirmó la experiencia previa con rupatadina y demostró que no presenta potencial proarrítmico y no planteó preocupaciones con respecto a su seguridad cardíaca.AIMS: To evaluate the effects of therapeutic and supratherapeutic doses of rupatadine on cardiac repolarization in line with a 'thorough QT/QTc study' protocol performed according to International Conference on Harmonization guidelines. METHODS: This was a randomized (gender-balanced), parallel-group study involving 160 healthy volunteers. Rupatadine, 10 and 100 mg od, and placebo were administered single-blind for 5 days, whilst moxifloxacin 400 mg/day was given on days 1 and 5 in open-label fashion. ECGs were recorded over a 23-h period by continuous Holter monitoring at baseline and on treatment days 1 and 5. Three 10-s ECG samples were downloaded at regular intervals and were analysed independently. The primary analysis of QTc was based on individually corrected QT (QTcI). Treatment effects on QTcI were assessed using the largest time-matched mean difference between the drug and placebo (baseline-subtracted) for the QTcI interval. A negative 'thorough QT/QTc study' is one where the main variable is around < or =5 ms, with a one-sided 95% confidence interval that excludes an effect >10 ms. RESULTS: The validity of the trial was confirmed by the fact that the moxifloxacinpositive control group produced the expected change in QTcI duration (around 5 ms). The ECG data for rupatadine at both 10 and 100 mg showed no signal effects on the ECG, after neither single nor repeated administration. Furthermore, no pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship, gender effects or clinically relevant changes in ECG waveform outliers were observed. No deaths or serious or unexpected adverse events were reported. CONCLUSIONS: This 'thorough QT/QTc study' confirmed previous experience with rupatadine and demonstrated that it had no proarrhythmic potential and raised no concerns regarding its cardiac safety.Universitat Autònoma de BarcelonaAntonijoan Arbós, Rosa MUniversitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia201620162016info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion276 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/370122TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/3701222026-06-14T12:46:07Z
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