Next generation CAR T cells targeting HER2-positive tumors
Tot i els avenços significatius en teràpies anti-HER2 en les darreres dècades, persisteixen les resistències primàries o adquirides, juntament amb efectes adversos associats a causa de l'expressió generalitzada de HER2 en teixits normals, com el cor o els pulmons. Per tant, el desenvolupament d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:296820 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/296820 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Oncologia Oncology Oncología Immunoteràpia Immunotherapy Immunoterapia Cèl·lules CAR T CAR T cells Células CAR T Ciències de la Salut |
| Sumario: | Tot i els avenços significatius en teràpies anti-HER2 en les darreres dècades, persisteixen les resistències primàries o adquirides, juntament amb efectes adversos associats a causa de l'expressió generalitzada de HER2 en teixits normals, com el cor o els pulmons. Per tant, el desenvolupament de tractaments més efectius i segurs per a tumors HER2-positius, especialment en estadis avançats i metastàsics, continua sent una necessitat clínica important no satisfeta. Tot i que la redirecció de limfòcits T amb anticossos bispecífics (TCBs) o receptors d'antigen quimèric (CARs) ha mostrat èxit en certs tipus de càncers hematològics, la seva eficàcia contra tumors sòlids continua sent limitada, en part a causa de l'escassetat d'antígens específics del tumor (TSAs, per les sigles en anglès). p95HER2, una forma truncada de HER2 sovint expressada en tumors amb sobreexpressió de HER2, és un prometedor TSA per al desenvolupament d'immunoteràpies dirigides. Aquesta tesi presenta el desenvolupament de cèl·lules CAR T de segona generació dirigides a p95HER2, que van mostrar una activitat robusta contra línies cel·lulars que expressen p95HER2 tant in vitro com in vivo. Tot i això, l'eficàcia contra xenoempelts derivats de pacients (PDXs) va ser limitada. Per millorar la seva eficàcia, equipem aquestes cèl·lules CAR T amb anticossos bispecífics de cèl·lules T que es dirigeixen a CD3 i HER2 (TECH2s), l'afinitat dels quals es va modular per unir-se a cèl·lules que sobreexpressen HER2 però no aquelles que expressen nivells normals de la proteïna. Aquesta estratègia, coneguda com a "cèl·lules CAR T d'última generació", anomenada p95HER2.CAR-TECH2Me, va exhibir una activitat antitumoral molt potent en PDXs p95HER2-/HER2-positius sense efecte en cèl·lules que expressen nivells fisiològics de HER2, demostrant el seu potencial com una estratègia immunoterapèutica segura i efectiva contra un subconjunt de pacients amb tumors HER2-positius. |
|---|