Evaluation of the therapeutic potential of ABTL0812 in neuroblastoma

El neuroblastoma (NB) és el tumor sòlid extracranial més comú de la infància i el tercer càncer infantil més comú. Els NB d'alt risc (HR-NB) es caracteritzen per ser molt agressius i desenvolupar resistències a teràpia. Per això, el HR-NB segueix sent un obstacle pels oncòlegs pediatres, ja que...

ver descrição completa

Detalhes bibliográficos
Autor: París Coderch, Laia
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2020
País:España
Recursos:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:238501
Acesso em linha:https://ddd.uab.cat/record/238501
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Neuroblastoma
Càncer en els infants
Descrição
Resumo:El neuroblastoma (NB) és el tumor sòlid extracranial més comú de la infància i el tercer càncer infantil més comú. Els NB d'alt risc (HR-NB) es caracteritzen per ser molt agressius i desenvolupar resistències a teràpia. Per això, el HR-NB segueix sent un obstacle pels oncòlegs pediatres, ja que no existeixen opcions terapèutiques efectives. L'ABTL0812 és un fàrmac antitumoral first-in-class que actualment es troba en assajos clínics de fase Ib\/IIa per pacients adults amb tumors sòlids avançats, els quals estan donant mostres d'una excel•lent tolerabilitat per part d'ABTL0812. Estudis previs han descrit que el mecanisme d'acció de l'ABTL0812 es basa en la interrupció de la via de senyalització d'AKT\/mTOR. Degut a que (1) aquesta via està constitutivament activada en els HR-NB i correlaciona amb mal pronòstic i quimioresistència, i que (2) l'eix PI3K\/AKT\/mTOR integra dianes terapèutiques rellevants pel HR-NB, vam proposar-nos esbrinar si l'ABTL0812 podria ser útil pel tractament dels pacients amb HR-NB. Amb aquesta finalitat, es va analitzar el potencial terapèutic de l'ABTL0812 in vitro en un panel de línies cel•lulars clínicament representatives de NB. Totes les línies van exhibir una sensibilitat similar, independentment del seu perfil genètic. Notablement l'ABTL0812 va produir els seu efectes citotòxics sense ser genotòxic o causar dany al DNA, pel que seria esperable una menor aparició d'efectes secundaris. A més a més, l'administració oral d'ABTL0812 en xenografts de HR-NB va inhibir el creixement tumoral alhora que va demostrar una alta tolerabilitat. Així mateix, els nostres resultats van desvelar que l'ABTL0812 induïa la mort cel•lular del NB a través de l'activació de llarga durada de l'estrès de reticle endoplasmàtic i la resposta a proteïnes desplegades. De forma remarcable, l'ABTL0812 també induí la repressió de la transcripció i la desestabilització de MYCN, una oncoproteïna de gran rellevància pel NB. Finalment, l'ABTL0812 va mostrar un bon perfil de combinació amb altres fàrmacs quimioteràpics i un efecte sinèrgic en combinació amb l'agent de diferenciació 13-cis-àcid retinoic. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que el mecanisme d'acció de l'ABTL0812 podria representar una via d'aproximació alternativa per proporcionar teràpies més segures i efectives als pacients amb tumors pediàtrics.

Registos relacionados