Unravelling the underlying mechanisms involved in the beneficial effects of DPP-4 inhibitors in early stages of diabetic retinopathy
La retinopatia diabètica (RD) és una dels complicacions més freqüents de la diabetis i és considerada la causa principal de ceguesa entre la població laboralment activa als països més desenvolupats. Malgrat això, els tractaments disponibles estan enfocats als estadis més tardans de la malaltia, quan...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:293263 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/293263 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Retinopatia diabètica Diabetic retinopathy Retinopatia diabética Sitagliptina Sitagliptin Ratolí db/db Db/db mouse Ratón db/db Ciències de la Salut Ciències Experimentals |
| Sumario: | La retinopatia diabètica (RD) és una dels complicacions més freqüents de la diabetis i és considerada la causa principal de ceguesa entre la població laboralment activa als països més desenvolupats. Malgrat això, els tractaments disponibles estan enfocats als estadis més tardans de la malaltia, quan la visió ja està afectada. A més, aquests tractaments són invasius, costosos i estan associats amb greus efectes secundaris. Per tant, el tractament de la RD en particular les seves etapes més primerenques és considerat com una necessitat mèdica no coberta. En les fases més primerenques de la RD, abans que es danyi la visió, existeixen alteracions en la unitat neurovascular de la retina (UNV), un acoblament funcional format per neurones, cèl·lules glials i vasos sanguinis, que modula el flux sanguini en funció de les demandes metabòliques. El nostre grup de recerca va descobrir que el pèptid-1 similar al glucagó (GLP-1) és sintetitzat localment per la retina i que existeix una menor producció en els pacients diabètics. Això és important perquè el GLP-1 és un agent neuroprotector amb accions vasculotròpiques. En relació a aquest aspecte, també hem observat que l'administració tòpica de GLP-1 o d'agonistes del receptor del GLP-1 resulta eficaç en el tractament de les fases inicials de la RD en models experimentals. Un altre enfocament terapèutic relacionat amb l'activació del receptor de GLP-1 consisteix a administrar per via tòpica inhibidors de l'enzim dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i), el qual és l'encarregat de degradar el GLP-1 endogen. Aquest enzim també degrada altres substrats que han estat relacionats amb efectes beneficiosos, els quals poden fer sinergia amb l'augment de GLP-1. Per aquest motiu, la major estabilitat i el menor preu, en comparació amb el GLP-1 i els agonistes del receptor del GLP-1, plantegem la hipòtesi que l'administració tòpica de DPP-4i podria tenir un gran potencial per a tractar l'RD primerenca. Els primers estudis van evidenciar que aquests fàrmacs poden prevenir els principals processos fisiopatològics de la RD primerenca (mort neuronal, activació glial i fuita vascular), no obstant això són necessàries més evidències a nivell preclínic per a arribar a fases clíniques. En la present tesi, i amb la finalitat d'esclarir els mecanismes d'acció que estan darrere d'aquests efectes beneficiosos, es va dur a terme un estudi transcriptòmic entre ratolins diabètics tractats tòpicament amb vehicle o sitagliptina (un DPP-4i) i animals no diabètics. L'estudi va revelar que el principal mecanisme d'acció de la sitagliptina és de naturalesa neuromoduladora, preservant proteïnes clau en la transmissió sinàptica a nivell pre i postsinàptic. Aquestes proteïnes estan regulades a la baixa en la RD. A més, la sitagliptina també presenta efectes antioxidants i antiinflamatoris. L'administració tòpica de sitagliptina va preservar l'equilibri fisiològic entre les espècies reactives de l'oxigen i les defenses antioxidants, prevenint així el mal oxidatiu de l'ADN i les proteïnes. Així mateix, la sitagliptina va reduir l'activació de vies inflamatòries en la retina i va disminuir la producció de citocines proinflamatòries. Tots aquests efectes es van acompanyar d'una millora funcional de la retina i una recuperació de les taxes fisiològiques de proliferació neuronal. A més, es van establir les dosis mínimes eficaces de sitagliptina i saxagliptina, un altre DPP-4i. Aquestes troballes podrien aplanar el camí a assajos clínics per a provar aquest nou enfocament en el tractament de les primeres fases de la RD o fins i tot d'altres malalties de la retina. |
|---|