Nonreplicative genomic HSV-1 derived vectors for dorsal root ganglion gene therapy of Friedreich´s ataxia

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 18-11-2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Ventosa Rosales, María
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/676980
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/676980
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Terapia génica - Tesis doctorales
Enfermedades neurodegenerativas - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Nonreplicative genomic HSV-1 derived vectors for dorsal root ganglion gene therapy of Friedreich´s ataxiaVentosa Rosales, MaríaTerapia génica - Tesis doctoralesEnfermedades neurodegenerativas - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 18-11-2016La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa causada por una mutación en el gen de la frataxina (FXN), que genera una deficiencia de la proteína mitocondrial esencial frataxina (FXN). Esta enfermedad presenta un patrón de herencia autosómica recesiva y en la actualidad no se dispone de ninguna terapia efectiva para su tratamiento o cura. Recientemente, un ensayo clínico para terapia del dolor (Dr Fink, Michigan 2011) demuestra que la administración de vectores genómicos no replicativos derivados del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) en los ganglios de las raíces dorsales, principal diana para terapia génica de AF, no desencadena ningún efecto adverso. Basándonos en estos resultados y en experimentos previos de nuestro laboratorio que demuestran que mediante el uso del locus genómico de FXN se consigue una expresión sostenida de FXN, nuestro objetivo es el desarrollo de una terapia génica para el tratamiento de la neuropatología de AF. El abordaje de este trabajo ha consistido en la generación y caracterización preliminar de un vector genómico no replicativo y de gran capacidad derivado del VHS-1 (vector 27_4_Or2_β22 FXNinlZ) que contiene una versión reducida del locus genómico humano de FXN: el promotor de 5 kb seguido de la secuencia del ADN complementario manteniendo el intrón 1. En este estudio se observa que: i) tras eliminar 23 kb del vector genómico no replicativo derivado del VHS-1 se mantiene su capacidad de crecimiento; ii) la versión reducida del locus FXN contiene los elementos necesarios para preservar la regulación fisiológica de la expresión de FXN humana en neuronas; iii) tras la transducción in vitro de neuronas de los ganglios de las raíces dorsales de fetos de ratas con el vector 27_4_Or2_β22 FXNinlZ, hay tanto una transcripción como una traducción sostenida de FXN. Finalmente, los experimentos in vivo demuestran que la inoculación intraplantar de nuestro vector en ratas permite la detección de la expresión de FXN humana en los ganglios de la raíces dorsales, la cual se mantiene al menos 1 mes tras la inoculación. Nuestros resultados apoyan la idea del uso de nuestro vector 27_4_Or2_β22 FXNinlZ para la expresión a largo plazo de FXN humana en el desarrollo de una futura terapia génica para el tratamiento de AF.Lim, FilipDepartamento de Biología MolecularFacultad de Ciencias20162016-11-18doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/676980reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6769802026-06-23T12:46:27Z
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