Anàlisis [sic] de variants en els gens APC i UNC5C associats a càncer colorectal

[cat] PREMISSES: Aquesta tesi s'ha centrat en la caracterització de variants missense en 2 gens associats amb càncer colorectal, el gen APC i gen UNC5C. L'al•lel 11307K del gen APC és considerat un al•lel de risc de moderada penetrància que incrementa el risc de desenvolupar adenomes i car...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Sánchez Cuartielles, Elena
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/99503
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/99503
http://hdl.handle.net/10803/385719
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Genètica molecular
Càncer
Còlon
Molecular genetics
Cancer
Colon
Descripción
Sumario:[cat] PREMISSES: Aquesta tesi s'ha centrat en la caracterització de variants missense en 2 gens associats amb càncer colorectal, el gen APC i gen UNC5C. L'al•lel 11307K del gen APC és considerat un al•lel de risc de moderada penetrància que incrementa el risc de desenvolupar adenomes i carcinomes. Però es desconeix si aquest risc està associat a una activació basal de la via Wnt o a un increment de la taxa de mutació lligat a l'existència d'una regió de vuit adenines consecutives. S'han identificat altres mutacions missense en el gen APC que podrien ser responsables de la predisposició a poliposi com ara l'al•lel APC E1317Q considerat de baixa penetrància o polimorfisme i l'al•lel APC 51028R no descrit fins el moment. Disposem de tècniques, no estandarditzades, que permeten estudiar el seu impacte funcional. El CCRf-X és una síndrome hereditària no poliposa amb un patró d'herència autosòmica dominant, de la qual la seva etiologia genètica segueix sent desconeguda. Per altra banda, hem analitzat l'estat mutacional del gen UNC5C en diferents pacients amb càncer colorectal tipus X (CCRf-X). En aquest gen s'hi ha reportat diferents mutacions que poden causar la pèrdua de funció, i per tant estar implicades en la carcinogènesi colorectal en aquest tipus de càncer familiar. OBJECTIUS: Els objectius d'aquesta tesi són: (i) l'avaluació de la contribució de les variants missense en el gen APC 11307K, 51028R i E1317Q al risc de desenvolupar càncer colorectal; (ii) la identificació de mutacions en el gen UNC5C com a causa de predisposició a càncer colorectal. MÈTODES: Els mètodes utilitzats per estudiar les variants del gen APC inclouen assajos funcionals per valorar in vitro de l'activitat transcripcional mitjançada pel complex 13-catenina/TCF-4 així com l'estudi d'expressió dels gen c-myc i Axina2 . També es va estudiar si el canvi d'aminoàcid tenia un efecte directe en la interacció de la proteïna APC amb 13¬catenina. Finalment vam realitzar estudis in vivo amb línies transfectades valorant l'impacte sobre el potencial tumorigènic així com l'espectre mutacional al gen APC dels tumors induïts. Per l'estudi del gen UNC5C s'han analitzat 562 casos de càncer colorectal familiar. Per les variants identificades s'han realitzat estudis de co-segregació, estudi de presència de mutacions en cohorts de controls i pacients així com prediccions in silico del seu impacte funcional. CONCLUSIONS: (1.) La variant APC 11307K activa la via Wnt, sent aquest increment mediat per una disminució de l'afinitat per 13-catenina, pel que pot incrementar el risc de desenvolupar càncer colorectal. No hem trobat evidencia que recolzi la hipermutabilitat associada a la formació d'una regió de 8 adenines consecutives com a rellevant. (2.) La mutació APC 51028R és molt probable que sigui la responsable de la Poliposi Adenomatosa Familiar Atenuada en el pacient on es va identificar la mutació. Els resultats obtinguts per la variant APC E1317Q no són concloents. (3.) Tot i haver identificat 8 mutacions missense en el gen UNC5C no hem pogut aportar evidencia addicional que ens ajudi a confirmar o descartar que el gen UNC5C jugui un paper rellevant al desenvolupament del càncer colorectal hereditari.

Similares en LA Referencia