Caracterización del mecanismo de acción de los pan-inhibidores selectivos del receptor del factor de crecimiento fibroblástico e identificación de potenciales biomarcadores predictivos de respuesta mediante la utilización de xenoinjertos derivados de pacientes con alteraciones en esta vía molecular
En càncer, la desregulació de la via del FGFR:FGF s'ha associat a un creixement tumoral descontrolat, una angiogènesi aberrant i una major capacitat de metastatització. En aquest context, en l'última dècada s'ha fet un gran esforç per desenvolupar fàrmacs dirigits contra aquesta diana...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:243295 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/243295 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Receptor del factor de creixement fibroblàstic Receptor del factor de crecimiento fibroblástico Fibroblast growth factor receptor Pan-inhibidors selectius Pan-inhibidores selectivos Selective pan-inhibitors Xenoinjerts derivats de pacients Xenoinjertos derivados de pacientes Patient-derived xenografts Ciències de la Salut |
| Sumario: | En càncer, la desregulació de la via del FGFR:FGF s'ha associat a un creixement tumoral descontrolat, una angiogènesi aberrant i una major capacitat de metastatització. En aquest context, en l'última dècada s'ha fet un gran esforç per desenvolupar fàrmacs dirigits contra aquesta diana terapèutica. Les dades d'eficàcia incipients amb la primera generació d'inhibidors de la via, fàrmacs multi-tirosina quinasa (MTKI), han estat més aviat limitats, amb un percentatge significatiu d'efectes secundaris no desitjats -off target-. Per aquest motiu, s'estan desenvolupant nous inhibidors més selectius i potents del FGFR (FGFRinh), però encara existeix controvèrsia sobre quines d'aquestes alteracions podrien ser els millors biomarcadors predictius de resposta al bloqueig amb FGFRinh. Amb aquest projecte de tesi, pretenem contribuir a la definició d'una estratègia terapèutica òptima per als pacients amb alteracions de la via del FGFR: FGF, mitjançant una millor selecció d'aquells que més poden beneficiar-se d'aquests FGFRinh. Amb aquest objectiu, aquesta memòria per a la defensa de tesi consta de dos estudis principals. El primer es tracta d'un estudi retrospectiu d'una cohort de pacients amb càncer avançat, pre-seleccionats per ser portadors de tumors amb aberracions en els gens del FGFR i FGFs detectades dins del programa de pre-screening VHIO, i inclosos en assaigs fase 1 on s'estava testant un FGFRinh. Es presenten les dades de l'anàlisi exploratori de biomarcadors realitzat després de la correlació estadística de les dades clínic-patològiques i d'eficàcia als FGFRinh disponibles. La majoria d'aquests estudis partien de la hipòtesi que qualsevol alteració molecular en la via del FGFR:FGF podia servir com a biomarcador predictiu de resposta als FGFRinh, sense importar el subtipus tumoral. No obstant això, amb aquest anàlisi retrospectiu pretenem identificar entre els responedors a un subgrup de pacients portadors d'una alteració específica FGFR:FGF comuna. El nostre objectiu és delimitar amb més precisió quins d'aquests determinants moleculars són en realitat biomarcadors fiables i discernir si, en realitat, estan al mateix nivell en relació a la predicció de resposta en els diferents contextos histològics (p.ex. alteracions a nivell de l'ADN -amplificacions, mutacions, traslocacions- versus nivell mRNA versus proteïna). El segon estudi en canvi, es tracta d'un estudi prospectiu amb l'objectiu de generar una col·lecció de mostres de pacients amb càncer avançat seleccionats molecularment per les seves alteracions en els gens de la via FGFR: FGF. Es presenten dades sobre el desenvolupament del protocol investigacional FGFR 360º RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada per obtenir mostres seriades (biòpsies tumorals pre-, en curs i post-tractament, plasma i fins i tot autòpsies en calent) en diferents moments de la malaltia d'aquests pacients. Aquest valuós repositori de mostres ha servit per generar xenoinjerts derivats de pacients (PDXs), utilitzats en el nostre laboratori per validar in vivo algunes de les hipòtesis prèviament observades, així com integrar el coneixement obtingut de l'anàlisi molecular de les mostres més rellevants d'alguns responedors inusuals seleccionats. La presentació de cadascún d'aquests estudis s'acompanya d'una discussió dels resultats obtinguts, així com un sumari final de les conclusions assolides i les futures línies de recerca associades. |
|---|