Molecular mechanisms regulated by the transcriptional coactivator CRTC1 in synaptic plasticity
La remodelació sinàptica depenent d’activitat o plasticitat sinàptica és considerada la base cel·lular de diferents processos fisiològics cerebrals com l’aprenentatge i la memòria. Un proteoma equilibrat és essencial per a una transmissió sinàptica eficient i la seva desregulació és característica d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688503 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688503 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Plasticitat sinàptica Plasticidad sináptica Synaptic plasticity Factors sinaptonuclears Synaptonuclear factors Tauopaties Tauopatías Tauopathies Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | La remodelació sinàptica depenent d’activitat o plasticitat sinàptica és considerada la base cel·lular de diferents processos fisiològics cerebrals com l’aprenentatge i la memòria. Un proteoma equilibrat és essencial per a una transmissió sinàptica eficient i la seva desregulació és característica de malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer. El factor sinaptonuclear coactivador transcripcional regulat per CREB 1 (CRTC1) connecta l’activació de receptors glutamatèrgics amb programes gènics dependents de CREB, contribuint així al desenvolupament, supervivència i plasticitat neuronal. No obstant això, els mecanismes molecular dependents de CRTC1 que regulen el proteoma sinàptic en condicions fisiològiques i patològiques es desconeixen. Les hipòtesis d’aquesta tesi doctoral són: (1) que CRTC1 modula la plasticitat sinàptica localment en la sinapsi regulant el seu proteoma, i distalment en el nucli modulant l’expressió de gens de neuroplasticitat; i (2) que la desregulació de CRTC1 està associada a canvis neuropatològics en tauopaties. Els objectius d’aquesta tesi doctoral són investigar els mecanismes moleculars sinàptics dependents de CRTC1 implicats en plasticitat sinàptica, i estudiar la relació de CRTC1 i presenilines (PS) en la presència de tau patològica en sinapsis. Els nostres resultats indiquen que CRTC1 és essencial per a la memòria associativa a llarg termini i que modula la neurotransmissió mediada pels receptors N-metil-D-aspartat (NMDARs; GluN). CRTC1 regula la composició, la fosforilació de la subunitat GluN1 dependent de la proteïna quinasa C (PKC) i la localització sinàptica dels receptors NMDA. A més, mitjançant l’ús d’un mutant de CRTC1 constitutivament citosòlic, que alberga la triple mutació S64/151/245A, he demostrat que la fosforilació i localització sinàptica de GluN1 és independent de l’activitat nuclear de CRTC1. Així mateix, CRTC1 contribueix al manteniment del proteoma neuronal promovent la localització dendrítica de mRNAs i la seva traducció local a proteïnes. Els anàlisis bioquímics de sinaptosomes purificats del model murí knockout de PS1 (PS1 cKO);Tau mostren un increment de tau patològica i disminució de CRTC1 en sinapsi. L’estudi de l’autofàgia en el model murí PS1 cKO;Tau i en mostres humanes indica que PS1 regula negativament la inducció de l’autofàgia i manté l’eliminació dels autolisosomes, i que la seva pèrdua probablement contribueix a l’acumulació i agregació de tau patològica. En conclusió, els nostres resultats indiquen que el CRTC1 sinàptic modula localment la neurotransmissió mediada pels receptors NMDA i que un augment en l’acumulació patològica de tau a causa de la pèrdua de funció de PS1 condueix a la desregulació de CRTC1 i a la patologia sinàptica. |
|---|