Novel therapeutic strategy for muscle disorders
Les alteracions musculoesquelètiques són ocasionades per diferents causes, com són malalties cròniques, distròfies musculars, malalties neurodegeneratives, lesions traumàtiques causades a diferents nivells (nerviós, muscular o ossi) i envelliment. Aquestes alteracions solen produir atròfia muscular,...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Publication Date: | 2021 |
| Country: | España |
| Institution: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Language: | English |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:241286 |
| Online Access: | https://ddd.uab.cat/record/241286 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Atrofia muscular Regeneració muscular SIRT1 Muscle atrophy Regeneración muscular Muscle regeneration Ciències de la Salut |
| Summary: | Les alteracions musculoesquelètiques són ocasionades per diferents causes, com són malalties cròniques, distròfies musculars, malalties neurodegeneratives, lesions traumàtiques causades a diferents nivells (nerviós, muscular o ossi) i envelliment. Aquestes alteracions solen produir atròfia muscular, que és una reducció en la massa i en la funció muscular, i és determinada per un desequilibri del metabolisme proteic per un excés en la degradació de les proteïnes. El múscul esquelètic té una capacitat de regeneració limitada d'auto-reparació després d'un traumatisme o en malalties musculars. Aquesta capacitat d'auto-reparació és donada per les cèl·lules satèl·lits (CSs), que són cèl·lules mare específiques del múscul que s'activen i segueixen un procés de diferenciació donant lloc a noves fibres musculars. Actualment tots els agents farmacològics i biològics disponibles només alleugen els símptomes clínics i tenen un efecte limitat o nul en la progressió de la malaltia muscular subjacent. En alguns casos, el procés endogen de reparació muscular és insuficient, el que provoca la pèrdua de teixit contràctil, la degeneració dels greixos i el teixit cicatricial fibrós, que causen dèficits a llarg termini en l'estructura i la força muscular. Recentment hem descobert un fàrmac neuroprotector, anomenat NeuroHeal, per lesions de nervi perifèric (LNP). NeuroHeal està format per la combinació de dos fàrmacs ja aprovats (Acamprosat i Ribavirina), facilitant el seu ús a la clínica, que va ser descobert usant intel·ligència artificial i xarxes basades en la biologia de sistemes. Amb l'ús d'un model de LNP sever, vam observar que NeuroHeal millorava la regeneració dels nervis i reduïa l'atròfia muscular associada. Així doncs, ens vam proposar desxifrar el nou efecte terapèutic de NeuroHeal per als trastorns del teixit muscular, centrant-nos en models in vivo d'atròfia i lesió muscular. Vam intentar dilucidar si NeuroHeal també induïa els mecanismes de protecció contra l'atròfia i els efectes regeneratius per promoure la recuperació del teixit muscular després d'un desús o una lesió. Per saber si NeuroHeal tenia un efecte directe sobre l'atròfia muscular, vam utilitzar dos models in vivo d'atròfia, un de denervació muscular i un altre d'immobilització de les extremitats posteriors, i un model in vitro, la línia cel·lular C2C12 amb una inducció d'atròfia per TNFα. Vam observar que NeuroHeal va frenar la reducció de fibres musculars, va reduir l'activitat catalítica de l'UPS i va induir una correcta resolució de l'autofàgia. Per dilucidar si NeuroHeal modulava la regeneració muscular, vam utilitzar un model in vivo d'una lesió muscular quirúrgica que simula les lesions musculars esquelètiques més freqüents observades a la clínica esportiva. NeuroHeal va promoure la resposta regenerativa el múscul esquelètic, millorant l'activació i diferenciació de les cèl·lules satèl·lits, mitjançant l'activació de SIRT1. Això va ser acompanyat per un augment en la contracció muscular i un canvi a fibra de miosina tipus ràpida. En ambdós casos, vam observar que l'activitat de SIRT1 era necessària per als efectes protectors de NeuroHeal. En general, vam concloure que NeuroHeal podria ser utilitzat clínicament per reduir l'atròfia muscular i accelerar la regeneració muscular per diferents afeccions clíniques com malalties neurodegeneratives, lesions de nervi perifèric o lesions musculars directes, i probablement també com a tractament en diverses malalties musculars per la seva capacitat per activar els mecanismes protectors i miogènics a través de SIRT1. |
|---|