Regulación y modificación del transportador neuronal de glicina GlyT2

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 26-10-2023

Detalles Bibliográficos
Autor: Felipe Mendía, Raquel
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/712862
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/712862
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Receptores neurotransmisores
Glicina-Transporte fisiológico
Proteínas-Uso terapeútico.
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Regulación y modificación del transportador neuronal de glicina GlyT2Felipe Mendía, RaquelReceptores neurotransmisoresGlicina-Transporte fisiológicoProteínas-Uso terapeútico.Biología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 26-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-04-2025La glicina es el principal neurotransmisor inhibidor en áreas caudales del sistema nervioso central. La acción de la glicina en las sinapsis inhibidoras finaliza cuando esta es recapturada por parte de los transportadores de glicina GlyT1 y GlyT2, que llevan a cabo un transporte activo acoplado al gradiente electroquímico de Na+ y dependiente de Cl-. El transportador GlyT2 juega un papel fundamental en el reciclado de la glicina desde la hendidura sináptica, ya que aporta glicina a los terminales presinápticos para el rellenado de las vesículas sinápticas a través del transportador de aminoácidos inhibidores vesiculares VIAAT. Por ello, la función de GlyT2 es clave para el correcto mantenimiento de la neurotransmisión glicinérgica, siendo los mecanismos reguladores de su actividad un importante objeto de estudio. En esta Tesis Doctoral se han estudiado dos vías reguladoras diferentes: el efecto de la activación de los receptores muscarínicos M2 y la modificación postraduccional por palmitoilación. Por un lado, se ha demostrado que la activación de receptores muscarínicos M2 por carbacol produce una inhibición de la actividad de transporte de GlyT2 en células COS- 7 que expresaban ambas proteínas, siendo esta inhibición dependiente de la concentración de calcio intracelular. La inhibición de GlyT2 es estimulada por el inhibidor de la bomba de Ca2+ del retículo endoplásmico (SERCA) tapsigargina y se reduce cuando se vacían los depósitos intracelulares de Ca2+, aunque la salida de calcio desde el retículo o la mitocondria juega un papel minoritario en la inhibición de GlyT2. Además, la inhibición por carbacol se evita cuando se bloquea el transporte reverso del intercambiador Na+ Ca2+ (NCX), pudiendo este intercambiador ser clave en la inhibición de GlyT2 por carbacol. En lo que se refiere a la modificación por palmitoilación, GlyT2 es sensible al tratamiento con el inhibidor de palmitoiltransferasas 2-bromopalmitato (2BP), viéndose afectada su actividad de transporte y su expresión en membrana. Además, en tratamientos largos el 2BP reduce la expresión total de GlyT2 y aumenta sus niveles de ubiquitinación, además de reducir su localización en lipid rafts. Además, GlyT2 ha sido detectado en ensayos indirectos de detección de proteínas palmitoiladas, tales como IP-ABE y Acyl-RAC. Mediante predicciones in-silico de residuos palmitoilados, se ha generado el mutante quíntuple de sustitución en cisteínas C5 (con sustitución en las cisteínas 3, 611, 612, 696 y 754), el cual presenta una menor unión a la resina en ensayos de Acyl-RAC. Además, este mutante presenta una menor actividad de transporte y una menor localización en lipid rafts, siendo estas cisteínas candidatas a estar modificadas. Este trabajo abre la posibilidad de estudiar el papel adicional de proteínas del interactoma de GlyT2 en su función y en el fenotipo del mutante C5López Corcuera, BeatrizCamafeita Fernández, Luis EmilioDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasUAM-CSIC. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)20232023-10-26doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/712862reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/7128622026-06-23T12:46:27Z
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