Els macròfags perivasculars i la infiltració leucocitària en la isquèmia cerebral
[cat] La isquèmia cerebral es produeix com a conseqüència de la reducció sobtada del flux sanguini en una zona del cervell a causa de l'oclusió d'una artèria cerebral. En aquesta patologia vascular cerebral es produeixen una sèrie d'esdeveniments coordinats en el temps que permeten di...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2019 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositório: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/154483 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/154483 http://hdl.handle.net/10803/668896 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Malalties cerebrovasculars Isquèmia cerebral Neutròfils Macròfags Leucòcits Cerebrovascular disease Cerebral ischemia Neutrophils Macrophages Leucocytes |
| Resumo: | [cat] La isquèmia cerebral es produeix com a conseqüència de la reducció sobtada del flux sanguini en una zona del cervell a causa de l'oclusió d'una artèria cerebral. En aquesta patologia vascular cerebral es produeixen una sèrie d'esdeveniments coordinats en el temps que permeten diferenciar una primera fase aguda caracteritzada per una resposta inflamatòria accentuada seguida d'una fase subaguda i una fase crònica on es produeixen processos de resolució i reparació tissular. En les diferents fases es veuen involucrades diferents cèl·lules del sistema immunitari, així com també les pròpies cèl·lules del sistema nerviós. El principal objectiu d'aquesta tesi doctoral ha estat esbrinar els mecanismes implicats en la infiltració de leucòcits al cervell isquèmic i la seva contribució a la lesió cerebral i dèficit neurològic. El primer treball estudia la migració dels neutròfils al cervell isquèmic, les vies anatòmiques implicades i la seva infiltració en el parènquima cerebral afectat. Els resultats identifiquen, tant en models experimentals en ratolí com en mostres post-mortem de pacients amb ictus, una nova via d'entrada de leucòcits al cervell isquèmic a través de les leptomeninges i els espais de Virchow-Robin, on s'acumulen, s'activen, desenvolupen processos de degranulació i formació de NETs i finalment s'infiltren al parènquima cerebral. El treball mostra la capacitat dels neutròfils d'accedir al cervell a través de les leptomeninges sense necessitat de creuar la barrera hematoencefàlica intracerebral, la qual cosa pot tenir importància a l'hora de dissenyar estratègies per prevenir la infiltració d'aquestes cèl·lules al cervell. El segon treball posa de manifest que l'atracció de neutròfils als espais perivasculars després de la isquèmia està intervinguda, al menys en part, per l'activació dels macròfags perivasculars en resposta a la hipòxia. Aquesta resposta modifica el patró d'expressió gènica, generant quimiocines i VEGF, pel que contribueix al trencament de la barrera hematoencefàlica. La depleció dels macròfags perivasculars mitjançant injecció intracerebroventricular de liposomes amb clodronat redueix la infiltració de neutròfils, atenua la disrupció de la barrera hematoencefàlica i millora la funció neurològica en la fase aguda de la isquèmia cerebral. Finalment, el tercer treball identifica un paper beneficiós i pro-reparador dels macròfags infiltrants al cervell isquèmic mitjançat per la seva activitat proangiogènica que afavoreix l'aparició de nous vasos cerebrals en les fases cròniques que segueixen a una etapa proinflamatòria inicial i transitòria. Aquest estudi també mostra que la població de monòcits CCR2+ infiltrants al cervell isquèmic és fenotípicament heterogènia i suggereix que els macròfags amb potencial angiogènic no es troben en la medul·la òssia. Aquests resultats poden ser rellevants pel disseny de teràpies cel·lulars basades en cèl·lules mieloides. Globalment aquesta tesi mostra el paper actiu dels leucòcits en la progressió de la lesió isquèmica, la migració de neutròfils al parènquima afectat i el paper dels macròfags residents en aquest procés, la capacitat dels macròfags perivasculars de desestabilitzar la barrera hematoencefàlica en la fase aguda de la isquèmia, i, a més llarg termini, el paper proangiogènic i reparador dels macròfags infiltrants. L'estudi suggereix que alguns components de l'etapa inflamatòria inicial induïda per la isquèmia poden ser necessaris per a desencadenar processos posteriors de reparació tissular. |
|---|