Deciphering Barriers to HIV Elimination
Malgrat l'èxit de la teràpia antiretroviral (TAR) en la supressió de la replicació del VIH, l'erradicació completa del virus continua sent un repte. La principal barrera per la cura rau en la persistència de reservoris virals, formats principalment per cèl·lules T CD4+ de llarga vida que a...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:305433 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/305433 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Reservoris de VIH-1 HIV-1 Reservoirs Reservorios de VIH-1 LRAs MDSCs Ciències de la Salut |
| Sumario: | Malgrat l'èxit de la teràpia antiretroviral (TAR) en la supressió de la replicació del VIH, l'erradicació completa del virus continua sent un repte. La principal barrera per la cura rau en la persistència de reservoris virals, formats principalment per cèl·lules T CD4+ de llarga vida que alberguen VIH en estat latent i competent per la replicació. Aquests reservoris, distribuïts en diversos teixits del cos, eludeixen la resposta immune i no es veuen afectats per la TAR, cosa que provoca un rebot viral quan es suspèn el tractament. Una de les estratègies més prometedores per l'eliminació d'aquests reservoris és la teràpia "shock and kill". Aquesta estratègia consisteix a reactivar el VIH latent mitjançant agents reversors de latència (LRAs) i eliminar les cèl·lules infectades mitjançant els efectes citopàtics induïts pel virus o mitjançant l'acció del sistema immune. Malgrat diversos LRAs han tingut èxit en la inducció de la reactivació viral in vitro, no s'ha demostrat una reducció significativa dels reservoris virals en persones amb VIH en els assaigs clínics. Aquest fracàs es pot atribuir a la potència insuficient dels LRAs actuals per reactivar de manera robusta el VIH latent en tots els reservoris del cos. A més, la presència de mecanismes immunoreguladors al lloc de la infecció pot impedir tant la reactivació viral com l'eliminació de les cèl·lules infectades per les cèl·lules efectores anti-VIH. Aquesta tesi doctoral examina aquests dos factors crítics que limiten l'eficàcia de l'estratègia "shock and kill", centrant-se en la susceptibilitat dels reservoris de VIH a la reactivació viral en les diverses poblacions de cèl·lules T CD4+ en els teixits i el paper de les "Myeloid-Derived Suppressor Cells" (MDSCs) a facilitar la latència i persistència viral. En primer lloc, vam desenvolupar models de cultiu d'explants de dos teixits clau per a la persistència viral, concretament l'intestí i les amígdales, amb l'objectiu de caracteritzar els reservoris de VIH en les diferents poblacions de cèl·lules T CD4+ en aquests teixits. Vam descobrir que els reservoris induïbles de VIH estan principalment formats per cèl·lules de memòria residents de teixit (TRM) en l'intestí i per cèl·lules T fol·liculars auxiliars (TFH) en les amígdales. Vam observar respostes variables als LRAs, tant entre els dos teixits com entre les subpoblacions de cèl·lules T CD4+ en cada teixit. Concretament, vam demostrar que els inhibidors de la histona desacetilasa (HDACis) van ser ineficaços en ambdós teixits, el "SMAC mimetic" AZD5582 va ser capaç de reactivar el VIH només en l'intestí, i la IL-15 va mostrar un ampli potencial de reactivació en els diferents reservoris de l'intestí i les amígdales. En segon lloc, vam investigar l'impacte de les MDSCs, cèl·lules amb potents capacitats immunosupressores, en la persistència del VIH durant la TAR. Vam demostrar que els individus en TAR amb nivells indetectables de VIH en sang presenten nivells elevats de MDSC granulocítiques (G-MDSC) i monocítiques (M-MDSC) amb capacitats immunosupressores augmentades. Vam trobar que les G-MDSCs inhibeixen la reactivació del VIH a partir de reservoris latents mitjançant un mecanisme dependent de l'enzim arginasa-1 (ARG-1), cosa que suggereix que aquestes cèl·lules contribueixen a la persistència del VIH en promovent un estat latent i no susceptible a la reactivació en les cèl·lules T CD4+ infectades. En resum, aquesta tesi doctoral demostra que l'establiment i la reactivació dels reservoris del VIH estan àmpliament influïts per factors específics de les cèl·lules i dels teixits, així com per l'activitat de cèl·lules immunoreguladores com les MDSCs. Aquests descobriments destaquen la complexitat de la persistència del VIH i subratllen la necessitat d'un enfocament terapèutic multifacètic per afrontar eficaçment les diverses barreres per l'erradicació completa del VIH. |
|---|