Deciphering the role of the neuroimmune response in a mouse model of mitochondrial disease
Els mitocondris són essencials per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular, i la seva funció és especialment crítica al sistema nerviós central. Les mutacions genètiques que afecten la funció mitocondrial causen malalties mitocondrials primàries (MM), un grup de trastorns rars però fatals que...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:322533 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/322533 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Malalties mitocondrials Mitochondrial diseases Enfermedades mitocondriales Resposta antiviral Antiviral response Respuesta antiviral Resposta neuroimmune Neuroimmune response Respuesta neuroinmune Ciències Experimentals 616.8 |
| Sumario: | Els mitocondris són essencials per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular, i la seva funció és especialment crítica al sistema nerviós central. Les mutacions genètiques que afecten la funció mitocondrial causen malalties mitocondrials primàries (MM), un grup de trastorns rars però fatals que sovint afecten el cervell i que actualment no tenen cura. La Síndrome de Leigh (SL) és la MM pediàtrica més comuna i l'encefalopatia mitocondrial més freqüent en infants. La SL està freqüentment associada a una deficiència del complex I (CI). Dins d'aquest context, les mutacions al gen NDUFS4, una subunitat del CI, són una causa important de la SL. El ratolí knockout per Ndufs4 (Ndufs4KO) és un model animal àmpliament utilitzat per estudiar la patologia de la SL, ja que recapitula les principals característiques de la malaltia humana: neurodegeneració en àrees específiques com el bulb olfactori (BO), els nuclis vestibulars i el cerebel, alteracions motores i respiratòries i una esperança de vida reduïda. Aquesta afectació regional i cel·lular específica, però, encara no està del tot explicada. El model Ndufs4KO es caracteritza per la presència de gliosi progressiva en les àrees afectades. Estudis recents han posat de manifest el paper actiu de la micròglia en la neurodegeneració observada en aquest model. La seva depleció, així com la dels macròfags perifèrics, s'ha associat amb una millora clínica remarcable, cosa que indica que la resposta neuroimmune és un factor central en la patogènesi. En els darrers anys, s'ha proposat que els mitocondris són clau en la regulació de resposta immune. En el context de disfunció mitocondrial, els àcids nucleics mitocondrials poden alliberar-se al citosol, on són detectats per receptors immunes. Això condueix a l'activació de vies antivirals, incloent-hi respostes d'interferó de tipus I (IFN-I). L'activació aberrant d'aquestes vies s'ha relacionat amb malalties neurodegeneratives i, més recentment, amb les MM. En aquesta línia, el nostre grup d'investigació va identificar un increment de l'expressió de gens antivirals en neurones GABAèrgiques deficients en Ndufs4 al BO. En aquesta tesi, hem demostrat que la deleció de Ndufs4 indueix l'expressió de gens antivirals en regions cerebrals afectades. També hem demostrat que la deleció del gen Ifnar1, que codifica per una subunitat del receptor d'IFN-I, atenua parcialment aquesta resposta i modula la reactivitat microglial, però no modifica la progressió de la malaltia, suggerint que la senyalització de IFN-I no és un factor clau en la patologia. A més, hem identificat que el sensor citosòlic d'ARN de doble cadena Protein Kinase R (PKR) contribueix a la malaltia. La inhibició de PKR allarga significativament la supervivència i redueix la microgliosi en el ratolí Ndufs4KO. També hem determinat que PKR participa en la patologia mitjançant vies proinflamatòries, i que el seu efecte perjudicial és independent de la inhibició de la síntesi proteica. Altrament, també hem estudiat la resposta neuroimmune mitjançant RNA-Seq de cèl·lules CD11b+ en diversos models. El perfil d'expressió gènica de les cèl·lules mieloides en els ratolins Ndufs4KO mostra que la senyalització antiviral es produeix no només en neurones, sinó també en cèl·lules CD11b+. A més, hem identificat que la senyalització antiviral a cèl·lules mieloides depèn de IFN-I, però que el increment de PKR en altres tipus de cèl·lules és parcialment independent de IFN-I. Proposem que la disfunció mitocondrial en neurones inicia una resposta antiviral que és posteriorment propagada i amplificada per les cèl·lules del sistema immune. Per últim, hem explorat l'impacte de la deficiència intrínseca de Ndufs4 en la micròglia mitjançant RNA-Seq de cèl·lules CD11b+ en ratolins amb deficiència de Ndufs4 només en neurones. En conjunt, en aquesta tesi hem identificat una resposta antiviral induïda per disfunció mitocondrial que constitueix esdeveniment patogènic rellevant en les MM, que potser explorat com a diana terapèutica. |
|---|