Identification of Baiser as a Metastasis Suppressor Gene in a Drosophila Colorectal Cancer Model
El càncer colorectal és una de les principals causes de mort relacionada amb el càncer a tot el món, principalment a causa de la seva capacitat de metastatitzar o disseminar-se cap a òrgans distants. Un cop es produeix la metàstasi, les opcions de tractament són limitades i les taxes de supervivènci...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2026 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat de Lleida (UdL) |
| Repositorio: | Repositori Obert UdL |
| OAI Identifier: | oai:dnet:.___________::0e6e62ecc95bc05cca24c28ecdec3137 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10803/697322 https://hdl.handle.net/10459.1/470041 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Drosophila Càncer colorectal Trànsit vesicular Cáncer Colorrectal Tráfico vesicular Colorectal cancer Vesicular trafficking Genètica 575 |
| Sumario: | El càncer colorectal és una de les principals causes de mort relacionada amb el càncer a tot el món, principalment a causa de la seva capacitat de metastatitzar o disseminar-se cap a òrgans distants. Un cop es produeix la metàstasi, les opcions de tractament són limitades i les taxes de supervivència disminueixen dràsticament. Per tant, comprendre els mecanismes moleculars que permeten a les cèl·lules canceroses abandonar el tumor primari i envair altres teixits és fonamental per al desenvolupament de noves teràpies. Aquesta tesi se centra a identificar i caracteritzar els gens que controlen les etapes inicials de la metàstasi utilitzant Drosophila melanogaster com a model. Tot i que evolutivament distant dels humans, la mosca comparteix moltes de les vies genètiques fonamentals que impulsen la progressió del càncer, fet que la converteix en una eina poderosa i econòmica per a estudis genètics a gran escala. S’han emprat dos models de càncer colorectal: un model no metastàtic (Apc-Ras), que forma tumors intestinals primaris sense disseminar-se, i un model metastàtic (Apc-Ras-Sna), en el qual l’expressió del factor de transcripció snail (sna) indueix la disseminació de cèl·lules tumorals. Utilitzant aquests models, es va dur a terme un cribratge genètic a gran escala mitjançant ARN interferent (RNAi) dirigit a més de 290 gens conservats, amb l’objectiu d’identificar possibles reguladors de la metàstasi. El cribratge va revelar dues categories principals de gens: supressors de metàstasi (la pèrdua dels quals promou la disseminació) i promotors de metàstasi (el silenciament dels quals la prevé). Aquests gens estan implicats en processos diversos com la polaritat cel·lular, la dinàmica del citoesquelet, el trànsit vesicular i la regulació redox. Entre els nous gens identificats, baiser (bai), l’ortòleg en Drosophila del gen humà TMED10, va destacar com un potent supressor de metàstasi. bai codifica una proteïna de la família p24, implicada en el trànsit vesicular entre el reticle endoplasmàtic i l’aparell de Golgi, un procés clau per mantenir un transport proteic adequat i l’organització cel·lular. Quan bai fou silenciat, les cèl·lules tumorals es van tornar més mòbils i invasives, perdent la seva estructura epitelial normal i mostrant migració col·lectiva, un comportament associat amb el potencial metastàtic. Anàlisis addicionals van mostrar que el silenciament de bai promou la metàstasi mitjançant un mecanisme diferent del de sna, tot i que ambdues vies convergeixen per generar comportaments metastàtics similars quan s’alteren. La combinació de la sobreexpressió de sna amb el silenciament de bai va provocar un fort augment de les cèl·lules tumorals circulants i l’aparició d’estructures tumorals secundàries, suggerint efectes sinèrgics entre aquestes rutes independents cap a la metàstasi. La tesi també va explorar si altres membres de la família p24 (a la qual pertany bai) comparteixen funcions antimetastàtiques similars. Només bai, eclair (eca) i p24-2, van reduir consistentment la disseminació, la qual cosa indica una especialització funcional dins la família. Experiments addicionals van assenyalar les Annexines com a possibles efectors posteriors de la funció de bai. El silenciament de bai va provocar una localització anòmala de les Annexines a la membrana plasmàtica, cosa que podria afavorir propietats invasives. En conjunt, aquest treball identifica bai com un regulador conservat de la supressió metastàtica i destaca el trànsit vesicular com un procés clau en el control de la disseminació de les cèl·lules tumorals. Les troballes subratllen el valor de Drosophila com a model in vivo per a l’estudi de la metàstasi i obren noves perspectives per investigar com les xarxes de trànsit intracel·lular influeixen en la progressió metastàtica dels càncers humans. |
|---|