Autofàgia i funció termogènica en el teixit adipós marró
[cat] El teixit adipós marró (TAM) està format principalment per adipòcits marrons, la funció principal dels quals és el manteniment de la temperatura corporal de l’organisme a través de la termogènesi adaptativa. La capacitat termogènica de TAM ve donada per l’expressió de la proteïna desacobladora...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/115964 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/115964 http://hdl.handle.net/10803/406079 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Teixit adipós Autofàgia Calorimetria Adipose tissues Autophagy Calorimetry |
| Sumario: | [cat] El teixit adipós marró (TAM) està format principalment per adipòcits marrons, la funció principal dels quals és el manteniment de la temperatura corporal de l’organisme a través de la termogènesi adaptativa. La capacitat termogènica de TAM ve donada per l’expressió de la proteïna desacobladora 1 (UCP1), una proteïna mitocondrial capaç de desacoblar la cadena respiratòria de la fosforilació oxidativa, generant calor enlloc d’ATP. Els treballs realitzats en la present tesi doctoral han estat orientats en l’estudi de la implicació de l’autofàgia en els processos adaptatius relacionats amb la funció termogènica que tenen lloc en el TAM. En el moment d’iniciar aquesta tesis existien pocs estudis sobre el paper de l’autofàgia en la biologia del TAM, ja que els estudis publicats en aquell moment principalment havien centrat l’atenció en el paper de l’autofàgia en el teixit adipós blanc. Vam hipotetitzar que l’autofàgia podria ser un procés important per a la funció termogènica en el TAM. Entre els processos autofàgics, la degradació de mitocondris (mitofàgia) és un mecanisme de control de qualitat destinat al manteniment d’una xarxa mitocondrial en bones condicions. La mitofàgia és d’especial rellevància en cèl·lules amb alta capacitat oxidativa, com les cèl·lules musculars o les neurones. En canvi, a l’inici d’aquesta tesi el paper de la mitofàgia en el TAM, un dels teixits amb més capacitat oxidativa, no havia estat descrit. En aquest projecte es va identificar Parkin, una de les principals proteïnes relacionades amb la mitofàgia, com a un nou factor implicat en el control de la capacitat termogènica del TAM. L’anàlisi de la regulació de l’autofàgia durant l’activació termogènica utilitzant models in vivo (exposició al fred ) i in vitro (cultius primaris d’adipòcits marrons) ens va permetre determinar que l’autofàgia és reprimida en associació amb l’activació de la termogènesi en el TAM. A més a més, en condicions basals, els adipòcits marrons mostren signes d’activitat lipofàgica, la qual es veu suprimida per l’estímul termogènic. Aquest efecte és reproduïble en adipòcits marrons per l’acció de la noradrenalina, la qual actua mitjançant l’cAMP, principalment a través de la via de la proteïna cinasa A. La inhibició de l’autofàgia en adipòcits marrons promou un increment en els nivells d’expressió de la proteïna UCP1, i un increment en la respiració desacoblada. Un dels principals mecanismes per induir la mitofàgia és el reclutament de la proteïna Parkin als mitocondris danyats. La translocació de Parkin als mitocondris és mitjançada per la cinasa putativa induïda per PTEN 1 (PINK1), que actua com a sensor de dany mitocondrial. En aquest estudi descrivim que l’expressió de Parkin es veu fortament reprimida en el TAM de ratolins durant l’activació termogènica, mentre que PINK1 s’estabilitza als mitocondris. D’aquesta manera, la repressió de Parkin podria actuar de mecanisme regulador per tal de prevenir la degradació de mitocondris degut a la despolarització que es troba intrínsecament associada a l’activació termogènica. D’acord a la reciprocitat existent entre els nivells baixos de Parkin i l’activitat del TAM, els ratolins genèticament modificats per la falta d’expressió de Parkin presenten una elevada activitat termogènica en el TAM i són resistent a l’obesitat. Utilitzant adipòcits marrons en cultiu, vam trobar que la repressió de Parkin depèn principalment de mecanismes dependents de senyalització per àcids grassos. A més a més, el sistema PINK1-Parkin es troba activat durant la desaclimatació al fred, una situació en la qual el TAM s’inactiva i que alhora implica la pèrdua massiva de proteïna mitocondrial al teixit. En resum, els resultats d’aquesta tesi ens han permès determinar que l’autofàgia i, especialment, la mitofàgia, actuen com a reguladors negatius de l’activitat termogènica del TAM. |
|---|