El 17-ß-estradiol frente a la muerte apoptótica en neuronas granulares de cerebelo
Durant el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives les neurones moren. Una de les conseqüències més comuns del desenvolupament de malalties neurodegeneratives és l'activació en la majoria d'elles del programa de mort cel·lular, conegut com apoptosi. El coneixement exhaustiu d�...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2007 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:38639 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/38639 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Apoptosi Neurones |
| Sumario: | Durant el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives les neurones moren. Una de les conseqüències més comuns del desenvolupament de malalties neurodegeneratives és l'activació en la majoria d'elles del programa de mort cel·lular, conegut com apoptosi. El coneixement exhaustiu d'aquest programa apoptòtic és clau per poder abordar estratègies terapèutiques que puguin aturar l'avanç d'aquestes malalties. L'apoptosi és un procés fisiològic important durant el desenvolupament del SNC mantenint la homeòstasi cel·lular. El cerebel és una de les regions del cervell en la que aquest fenomen és especialment dramàtic. Durant el desenvolupament de les neurones granulars de cerebel (CGCs) pràcticament la meitat es perden durant el procés apoptòtic. Aquest fenomen pot mimetitzar-se in vitro, a partir d'un cultiu pur d'aquestes neurones. El cultiu primari de les CGCs és un model àmpliament utilitzat per a l'estudi de l'apoptosi, induint-la per deprivació de potassi. En aquest procés es pot produir un increment en les concentracions intracel·lulars de ceramida, implicada en aquest procés de mort. La ceramida és una molècula senyalitzadora implicada en diferents processos cel·lulars com la proliferació, senescència, diferenciació i aturada del cicle cel·lular. Durant els últims anys s'ha proposat que la ceramida podria tenir un paper més important com a regulador de la mort apoptòtica. Un dels nostres objectius va ser, mitjançant la utilització d'aquest model, caracteritzar el procés de mort apoptòtica per ceramida. Durant els últims anys s'han acumulat evidències suggerint que la exposició a estrògens disminueix el risc i retarda el principi de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer i el Parkinson, així com potencien la recuperació front a danys neurològics traumàtics com la isquèmia cerebral. Aquestes hormones poden realitzar aquestes funcions implicant diferents processos com la supervivència cel·lular, respostes regeneratives, creixement axonal, potenciació de la senyal sinàptica i neurogènesi. Els resultats de les nostres investigacions indiquen que: (1) la ceramida indueix apoptosi en CGCs activant tant la caspasa-9 com la caspasa-2; dues vies a priori paral·leles i que en aquesta mort apoptòtica, (2) la inhibició d'Akt i l'activació de les MAPK estan implicades. (3) L'estradiol (E2) no protegeix front l'apoptosi en les CGCs i l'absència d'activació d'Akt pot ser clau en aquesta falta de neuroprotecció. (4) L'absència de neuroprotecció podria deure's a que el receptor d'estrògens ER-? no interacciona amb el receptor d'IGF-I. (5) ER-? està localitzat en la membrana plasmàtica de les CGCs i media l'activació de ERK1/2 per E2. L'activació de la via clàssica de les MAPKs per E2 implica un mecanisme diferent d'acció per a E2 en el model de les CGCs. (6) L'E2 exerceix un efecte neuroprotector en les CGCs degut a les seves propietats com a molècula antioxidant. (7) L'activació de la via Src/Ras/ERK/CREB estaria relacionada amb fenòmens de plasticitat sinàptica i el manteniment de connexions entre neurones de les CGCs tot i que no seria suficient per protegir les CGCs de la mort apoptòtica. Malgrat que l'E2 no protegeix les CGCs de la mort apoptòtica, podria tenir gran rellevància el fet de conèixer com l'E2 posa en marxa mecanismes que desencadenin fenòmens de manteniment dendrític i disminució potencial de la vulnerabilitat de les neurones front a estímuls adversos, permetent poder incidir en un futur sobre models de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer o processos isquèmics, on el manteniment de les connexions dendrítiques existents i la generació de noves sinapsis, a més de mantenir la seva estructura, poden ser processos clau. |
|---|