Mecanismes implicats en la resposta inflamatòria i noves dianes terapèutiques en la COVID-19
[cat] L'edat avançada o altres comorbiditats no permeten predir amb exactitud quins pacients infectats per SARS-CoV-2 progressaran als estadis més greus de la COVID-19. Calen noves eines que ens permetin entendre millor la gran variabilitat interindividual per emmalaltir greument d’aquesta infe...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/187762 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/187762 http://hdl.handle.net/10803/674795 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | COVID-19 Dianes farmacològiques Interferó Genètica mèdica Drug targeting Interferon Medical genetics |
| Sumario: | [cat] L'edat avançada o altres comorbiditats no permeten predir amb exactitud quins pacients infectats per SARS-CoV-2 progressaran als estadis més greus de la COVID-19. Calen noves eines que ens permetin entendre millor la gran variabilitat interindividual per emmalaltir greument d’aquesta infecció. La gravetat de la COVID-19 s'ha associat a variants genètiques rares en components immunitaris que intervenen en el reconeixement i la senyalització de la SARS-CoV-2. TLR7 és un receptor de la immunitat innata que reconeix RNA de cadena simple, com el genoma de SARS-CoV-2, i indueix una resposta d'interferons (IFN) ràpida i potent. En el nostre primer estudi hem identificat dues noves variants germinals al gen TLR7 que probablement causen una funció deficient del receptor i que podrien explicar la COVID-19 greu en els pacients portadors de les mateixes. El diagnòstic de deficiència de TLR7 no només obre la porta a nous tractaments personalitzats per als pacients, sinó que també permeten fer proves presimptomàtiques als familiars homes en risc. S'han relacionat formes greus de COVID-19 amb autoanticossos neutralitzants davant dels IFNs de tipus I (NautoAbs), la fenocòpia dels errors innats que senyalitzen per aquests IFNs (p.e. TLR7). Sabem que els NautoAbs podrien ser un bon biomarcador de gravetat si es determinen quan es fa el diagnòstic d'infecció per SARS-CoV-2 però es desconeix la utilitat d'aquests NautoAbs quan els pacients ja han desenvolupat una forma greu de la malaltia. En el nostre segon estudi, una cinquena part dels pacients amb COVID-19 ingressats en cures intensives del HUB tenien autoanticossos enfront IFN-α2 i/o IFN-ω, mostrant en la meitat dels casos activitat bloquejant davant de altes concentracions (10 ng/mL) d'aquests IFNs. En aquests pacients la presència d'aquests autoanticossos neutralitzants davant IFN-I va ser notable i significativament superior en homes, es va associar a valors més elevats de paràmetres de laboratori relacionats amb la gravetat de la COVID-19 i també a un risc més gran de desenvolupar insuficiència renal aguda. Per contra, la mortalitat va ser semblant tant en presència com en absència d'aquests autoanticossos. SARS-CoV-2 té la capacitat d'interferir la producció d'IFNs de l'hoste, mecanisme que permet evadir la resposta immune. Aquest fet podria afectar el rendiment de proves com el QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) basat en la detecció IFN-γ després de l'estimulació in vitro de sang completa. Al nostre tercer estudi un terç dels pacients hospitalitzats per COVID-19 al qual es va demanar la prova QFT-Plus va presentar resultats indeterminats. Aquesta prevalença notablement alta posa en dubte la fiabilitat d'aquesta prova com a screening d'infecció tuberculosa latent en aquests malalts. El nostre estudi indica que una concentració plasmàtica elevada de LDH i l’ús de corticosteroides abans de la realització de la prova QFT-Plus podrien ser predictors d’un resultat indeterminat. Es va documentar també una proporció significativament superior de resultats indeterminats als pacients hospitalitzats per COVID-19 que van ser èxitus. A l'HUB vam realitzar un assaig clínic randomitzat que va concloure que la combinació de polsos de metilprednisolona i tacrolimus, a més de l'Standard of Care, no va millorar significativament el temps fins a l'estabilitat clínica o altres criteris de validació (outcomes) secundaris, en comparació amb el Standard of Care només, en pacients hospitalitzats amb COVID-19 greu. Encara que no va assolir la significació estadística, els pacients que van rebre la teràpia experimental van presentar una mortalitat per totes les causes numèricament inferior que la del grup que només va rebre l'Standard of Care, reforçant els resultats obtinguts prèviament per estudis no aleatoritzats amb inhibidors de la calcineurina. |
|---|