New molecular systems for biomedical imaging and biological receptors modulation
Aquesta tesi explora el disseny, síntesi i caracterització de nous sistemes moleculars per a la imatge biomèdica i la modulació de receptors biològics, amb l'objectiu de crear eines i teràpies innovadores en els camps de la medicina i la biotecnologia. Està dividida en dues parts principals: si...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:308396 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/308396 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | PET CBD MPP Ciències Experimentals |
| Sumario: | Aquesta tesi explora el disseny, síntesi i caracterització de nous sistemes moleculars per a la imatge biomèdica i la modulació de receptors biològics, amb l'objectiu de crear eines i teràpies innovadores en els camps de la medicina i la biotecnologia. Està dividida en dues parts principals: sistemes per a la imatge biomèdica i modulació de receptors cannabinoides. La Part I es centra en la síntesi de compostos que aprofiten les propietats úniques de l'estructura de ciclobutà per millorar el seu rendiment i funcionalitat. Al capítol I, γ,γ-Peptidomimètics híbrids com a pèptids penetrants en mitocòndries. La mitocòndria és un orgànul clau implicat en malalties com la diabetis, el càncer i els trastorns cardiovasculars, fet que la converteix en objectiu terapèutic crucial. Es van dissenyar peptidomimètics que imiten l'activitat natural dels pèptids, millorant la seva estabilitat i biodisponibilitat, utilitzant un aminoàcid γ-ciclobutànic i una cis- o trans-γ-amino-L-prolina per formar un pèptid híbrid tetradecamèric. Aquests compostos es van combinar amb compostos fluorescents com la carboxifluoresceïna i el SNARF-1 per avaluar la seva capacitat de penetrar en les mitocòndries, monitoritzar el pH mitocondrial i rastrejar-ne la dinàmica. En el capítol II d'aqueta part, nous lligands bifuncionals per a imatge PET amb 64Cu i 68Ga van ser preparats. La tomografia per emissió de positrons (PET) és una tècnica d'imatge quantitativa i altament sensible que s'utilitza cada cop més en el diagnòstic mèdic. Tot i que el 18F és l'isòtop estàndard, les seves limitacions de producció i la seva curta vida mitjana requereixen alternatives com el 64Cu i el 68Ga, que ofereixen vides mitjanes més llargues i un sistema de producció més accessible. Es van dissenyar lligands bifuncionals basats en ciclobutà per quelatar eficientment aquests radiometalls, demostrant el seu potencial com a agents de contrast per a PET. La Part II es centra en la síntesi de derivats de cannabidivarin (CBDV) per interactuar amb el receptor cannabinoide 2 (CB2R) com a moduladors al·lostèrics positius (PAMs), millorant la especificitat i reduint els efectes secundaris associats a l'activació del receptor cannabinoide 1 (CB1R). En el capítol III, lligands bitòpics dirigits als llocs d'unió al·lostèrics i metastables del CB2R van ser dissenyats. El CB2R és un objectiu terapèutic prometedor gràcies a la seva expressió selectiva en cèl·lules immunitàries i la seva presència limitada al sistema nerviós central, fet que permet tractaments antiinflamatoris i per al dolor neuropàtic sense efectes psicoactius. Els lligands bitòpics, que s'uneixen simultàniament a llocs ortostèrics i al·lostèrics, milloren l'afinitat i la selectivitat. El descobriment de llocs d'unió anomentats metaestables al CB2R va proporcionar informació clau sobre com aquests lligands indueixen canvis conformacionals per modular la resposta del receptor. Es van dissenyar i sintetitzar diversos lligands bitòpics per aconseguir una modulació al·lostèrica positiva millorada mitjançant la interacció amb els llocs d'unió allostèric i metaestable. Al capítol IV, lligands que contenen halògens i tioèters dirigits al lloc d'unió al·lostèric del CB2R van ser obtinguts. Els residus clau, coneguts com a "interruptors d'activació" (Phe1173.36 i Trp2586.48), són essencials per a l'activació del CB2R. A diferència del CB1R, l'activació del CB2R està principalment impulsada per la interacció amb el residu Trp2586.48. Els lligands dissenyats per interactuar selectivament amb aquest residu van demostrar una alta especificitat per al CB2R, minimitzant els efectes secundaris relacionats amb el CB1R. Basant-se en aquest coneixement, es van sintetitzar diversos lligands que contenen halògens i tioèters dirigits al lloc d'unió al·lostèric del CB2R. Aquests lligands al·lostèrics aprofiten les funcionalitats d'halògens i tioèters per millorar les propietats d'unió i actuar com a PAMs efectius. |
|---|